心脏术后急性肾损伤的研究进展

何雨新（综述），张杨杨（审校）.南京医科大学第一临床医学院，南京009；.南京医科大学第一附属医院胸心外科，南京009

心脏术后急性肾损伤的研究进展

何雨新1（综述），张杨杨2（审校）
1.南京医科大学第一临床医学院，南京210029；
2.南京医科大学第一附属医院胸心外科，南京210029

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是心脏术后常见的严重并发症，AKI不仅明显增加住院费用及住院时间，而且增加手术死亡率。心脏术后AKI是多因素相互作用的结果，除了术前肾功能不全、糖尿病等危险因素以外，最近研究发现，围手术期输血、术后血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂（ACEI/ARB）等药物的应用也是心脏术后AKI的危险因素。AKI风险评估模型的建立与应用、一些新的生物学标志物的发现可以为临床医师早期预测、诊断和治疗AKI提供重要的客观数据。该文就心脏术后AKI的定义、相关危险因素和生物标志物的研究现状作一简介。

成人；心脏手术；急性肾损伤

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是成人心脏手术后常见的严重并发症之一。AKI一旦发生，不仅住院时间和住院费用增加，死亡率也将升高[1]。随着手术技术和围手术期监护水平的提高，术后并发AKI的死亡率总体有下降趋势，但是随着心脏手术量及手术种类的增加，术后发生AKI的患者人数总体的绝对值却在增多[2]。明确心脏术后AKI发病原因，相关危险因素以及及时明确诊断，对预防和治疗心脏术后AKI的意义重大。本文对心脏术后AKI的定义、相关危险因素、AKI相关生物标志物的研究现状作一简介。

1 心脏术后AK I的定义和诊断标准

AKI是一组表现为尿量减少、氮质血症、水电解质酸碱平衡紊乱及全身各系统损伤的综合征。目前国际上存在着超过30种不同的定义，因此对于AKI尚缺乏统一的诊断标准[3]。2002年，急性透析质量指导组（acute dialysis quality initiative group，ADQI）制定了RIFLE诊断标准[3]，将AKI分为5期：1期，风险期（risk of renal dysfunction，R）；2期，损伤期（injury to the kidney，I）；3期，衰竭期（failure ofkidney function，F）；4期，失功能期（loss of kidney function，L）；5期，终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）（见表1）。目前使用最广泛的是2005年急性肾损伤网络（acute kidney injury network，AKIN）在RIFLE分层诊断标准的基础上制定的AKI标准[4]，即：肾功能突然减退，血清肌酐（serum creatinine，sCr）升高绝对值≥26.4μmol/L （0.3 mg/dL）或较基础值增加≥50％；和/或尿量＜0.5 m L/（kg·h）持续6h。AKIN共识仍然使用RIFLE分期诊断标准，但仅保留前3个急性期，且对分期作出了调整（见表2）。2012年3月，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南[5]提出了最新的AKI诊断标准：48h内SCr水平升高≥0.3mg/dL（≥26.4μmol/L）或超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d内；或持续6h尿量＜0.5m L/（kg·h）。KDIGO-AKI诊断标准融合了ADQI-RIFLE标准和AKIN标准各自的优点，并根据SCr和尿量的变化，将AKI分为3期（见表3）。

不同的AKI诊断标准各有利弊。根据不同的诊断标准，心脏术后AKI的诊断及其危险因素的预测也不同。在国内外研究中，运用3种AKI诊断标准（RIFLE，AKIN，KDIGO）诊断AKI时阳性率分别为15％和19％，19％和30.8％以及51％和23.1％[6-7]。Sampaio等[6]在对321例患者进行横断面研究时发现，尽管在单因素分析心脏术后AKI的危险因素时三种诊断标准之间有一定的联系，但是在矫正了合并症以及手术方式等因素后，并在考虑血流动力学因素，如体外循环（extracorpereal circulation，ECC）和低心排量持续时间后，只有KDIGO诊断标准保持其预测心脏术后AKI的准确性，并且优于RIFLE和AKIN诊断标准。国内学者孙丽君等[7]也在研究中发现，KDIGO对AKI的预测能力明显强于RIFLE和AKIN，因此认为KDIGO在诊断AKI的能力方面比RIFLE和AKIN更有优势。选择合适的AKI诊断标准有利于患者的诊断、治疗及预后。

表1 RIFLE的AK I诊断标准Tab.1 The Stage ofAK I（RIFLECriterion）

表2 AK IN-AK I诊断标准Tab.2 The Stage of AK I（AK IN Criterion）

表3 KDIGO-AK I分期诊断标准Tab.3 The Stage of AK I（KDIGO Criterion）

目前，国内外临床上有多种检测肾功能的指标，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）是评价肾功能最准确的方法。虽然外源性标志物肾清除率测定方法是GFR的“金标准”，但其存在着诸多不足，如繁琐，昂贵，适用性限制等。临床工作中多采用内源性标志物来评价肾小球滤过功能。近40年，SCr由于检测简便和费用低廉而普遍作为肾功能检测的主要指标。体内肌酐分为外源性和内源性两类，外源性来源于膳食，内源性来源于肌肉中肌酸和磷酸肌酸的代谢。内生肌酐清除率（creatinine clearance，CCr），因其可反映肾小球滤过功能和粗略估计有效肾单位，操作方法简便、干扰因素较少、敏感性较高，被认为是反映GFR较好的指标。CCr正常值（成人）为80～120m L/m in，当CCr低于正常参考值的80％时，提示肾功能损伤。临床上主要通过Cockcroft-Gault（C-G）[8]公式和MORD[9]公式来评估GFR。C-G公式：GFR= （140－年龄）×体质量（kg）×0.85（女性）/（72×SCr）；MORD公式：GFR=170×SCr－0.999×年龄－0.176×血尿素氮－0.170×血清白蛋白0.318×0.762（女性）；简化MORD公式[10]：GFR=186×SCr－1.154×年龄－0.203×0.742（女性）。潘瑞蓉等[11]以99mTc-DTPA同位素测定GFR为参考标准评价C-G公式和MORD公式的适用性，发现C-G公式的准确性略优于MDRD公式。马宏星等[12]却认为C-G公式不适用于评价中国人肾功能受损的情况，而简化MDRD公式仅在GFR＜60 m L/（m in·1.73m2）时可用于粗略评价中国人肾小球滤过功能受损情况。除此以外，血清胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）也基本满足理想内源性GFR标志物要求，并且研究表明Cys-C在轻度肾功能损害时预测GFR优于SCr[13]，因此被作为评价GFR新的敏感指标，而基于Cys-C也有多种公式来评估GFR。基于Cys-C的公式Ⅰ[14]：GFR=66.8×Cys-C－1.30；基于Cys-C的公式Ⅱ[15]：GFR=76.7×Cys-C－1.19。朱伟平等[16]在对10 种GFR推算公式的适用性评价研究中发现，C-G公式在我国肾病患者的肾功能评价中适用性最佳，其次为改良MROD公式及基于Cys-C的公式Ⅱ。

2 心脏术后AK I的原因

心脏术后AKI的发生机制比较复杂，目前尚未完全明确。一般认为由于血流动力学改变、炎症递质激活释放、肾血管栓塞或药物的肾毒性等引起肾小管水肿、变性、坏死，出现急性肾损伤，其可能的具体原因如下：（1）手术麻醉、体外循环（ECC）等所致的全身炎症反应，可产生多种炎性递质损伤肾小管[17]；（2）ECC时受到机械性破坏的红细胞释放游离血红蛋白进入血液循环，形成血红蛋白管型和肾小管细胞坏死导致肾小管阻塞[18]；（3）ECC期间机体、肾脏的低灌注、低灌注压可激活交感神经系统引起全身血流再分布，肾血管收缩，导致肾脏血流急剧减少和GFR下降，最终导致肾小管缺血性坏死[19]；（4）术中输注的红细胞缺乏2，3-二磷酸甘油而失去携氧能力，或者长期储存的红细胞柔软变形，导致组织器官缺氧，引起全身各系统损伤[20]。

3 心脏术后AK I的相关危险因素

心脏术后AKI是由多因素相互作用的结果，各因素既可独立存在，也可相互影响。多中心大样本的研究，认为心脏术后AKI的危险因素有：高龄、高血压、术前肾功能及手术类型等（见表4）[6，21，22，28]。

表4 心脏术后AK I的危险因素Tab.4 Risk factorsof acute kidney injury after cardiac surgery

术前贫血也是心脏术后AKI的一个独立危险因素[22-23]。Keyvan等[20]的研究发现，术前贫血的患者围手术期输血会使术后并发AKI的发生率从1.8％上升至6.6％，而非贫血患者并发AKI的发生率仅从1.7％上升至3.2％，因此认为，贫血患者比非贫血患者更易发生输血相关的AKI。Hashemzadeh 和Vellinga的研究也认为围手术期输血是心脏术后AKI的危险因素[20，24]。

围手术期某些药物的应用也是心脏术后AKI发生的重要危险因素。Hashemzadeh等[20]认为术前ACEI/ARB类药物抑制肾脏出球动脉的收缩，使肾脏不能维持正常的GFR，容易发生心脏术后AKI。Villinga等[24]在研究中发现，术后呋塞米等利尿剂的使用是引起心脏术后AKI的危险因素。Lopez-Delgado等[25]发现，术后长期使用血管活性药物及24h内高动脉乳酸含量是并发AKI的独立预测因素。Che等[26]在对1 056例中国患者的研究中，发现术后ACEI/ARB的使用（OR=1.90，95％CI=1.27～2.85）是心脏术后AKI发生的危险因素。

Huang等[27]发现，术前蛋白尿是心脏术后AKI发生的一个独立的危险因素。在此基础上，Steven 等[28]引入了尿白蛋白/肌酐比值（urine album in：creatinine ratio，UACR）概念对此进行分期分析，证实低等级白蛋白尿（UACR＜30mg/g，一般不认为是异常）也是AKI的独立危险因素。另外，UACR也可以作为术后透析治疗和患者生存时长的预测因素。Frederic等[29]发现心脏术后并发AKI的患者血浆血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）含量增加，其与ECC时间、炎症反应及溶血有关。因此认为HO-1可作为AKI的独立危险因素。

Chew等[30]在研究东南亚人口时发现，种族因素与心脏术后AKI的发生也有一定的联系，与中国人相比，印度人与马来人更易发生术后AKI （OR：印度人对中国人1.44；马来人对中国人1.51）。 中 国 人 术 前 Charlson合 并 症 指 数（Charlson comorbidity Index，CCI）＞2（OR=2.82，95％CI=1.80～4.41）及术后中心静脉压（central venous pressure，CVP）＜6 cmH2O（OR=13.28，95％ CI=8.72～20.14）也是心脏术后AKI发生的危险因素[26]。国内学者在进行单因素、多因素联合分析结果时显示，患者术后并发AKI的原因与术后机械通气时间（OR=0.68，95％CI=0.556～0.832）及术后合并肺部并发症（OR=0.00，95％CI=0.000～0.178）有关[31]。

4 心脏术后AK I的风险评估模型

由于心脏术后并发AKI的危险因素较多，因此国内外建立了多个AKI风险评估模型，以期预测心脏术后AKI的发生率，达到支持手术决策，提高患者危险意识以及肾脏损伤生物学标志物研究的目的[32]。早在1997年，Chertow等[33]收集了42个中心的4万多例心脏手术患者的临床资料，建立并验证首个AKI风险评估模型。之后世界各地相继出现了多个AKI风险评估模型，如Fortescue模型、Mehta模型、Thaker模型等。Harmke等[34]对8种风险评估模型及其临床适用性比较分析研究时发现，Thaker模型在预测心脏术后AKI发生方面最佳，Thaker风险评估模型将17分对应13项术前危险因素（见表5），患者术前评分为0～2分时，术后并发AKI并需要透析治疗的发生率为0.4％，当评分达到9～13分时，术后并发AKI的发生率高达21.5％[35]。Thaker风险评估模型可定量地预测心脏术后AKI的发生率，并区分低危及高危患者，提高预测高危人群的准确度，对早期临床干预具有重要的指导意义。

表5 Thaker风险评估模型Tab.5 Thaker’s risk assessm entmodelof AK I

5 AKI的生物学标志物

SCr、尿量是目前临床上诊断AKI的常用指标，但是尿量指标易受循环容量状态、药物等非肾脏因素的影响，而传统的SCr为非特异标志物，对AKI的诊断敏感性和特异性都不高，不能精确地反应肾功能的变化，尤其肾功能发生轻微变化时[36]。近年来，众多的肾损伤生物学标志物陆续被发现并应用于临床，在预测心脏术后AKI方面具有较高的灵敏度和特异度。

5.1 中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil

gelatinase-associated lipocalin，NGAL）

NGAL是一种相对分子质量为25的小分子分泌性蛋白。正常情况下，成人尿中NGAL浓度为1.0～20 ng/m L，血 清 浓 度 为 30～80 ng/m L[37]。Ghonemy等[38]在对50例患者的研究中发现，术后并发AKI的患者术后3h及6h的血清NGAL浓度由（52.29±4.49）ng/m L升至（95.41±20.34）ng/m L和（127.05±27.9）ng/m L。术后未并发AKI的患者NGAL则没有明显升高。术后3h时NGAL的灵敏度及特异度分别为94.1％及93.9％，6h后的灵敏度及特异度非别为98.1％及91.9％。因此认为NGAL可以作为心脏术后预测AKI的生物标志物。Jayaraman等[39]研究了100例心脏手术患者术后AKI的情况，其中31例并发术后AKI，尿NGAL在诊断肾实质性AKI有较高的灵敏度（96％），而对肾前性AKI诊断价值较低，因此认为NGAL在早期鉴别肾前性和肾实质性AKI以及预测心脏术后AKI的严重程度具有较可靠的作用。

5.2 肾损伤分子-1（kidney injurymolecule 1，KIM-1）

KIM-1是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族。KIM-1在正常肝、肾、脾组织微量表达，但在受损后再生的近曲小管上皮细胞中表达显著增高[40]。Parikh等[41]的研究发现，成人术后尿中KIM-1含量在0.62～1.18 ng/m L时并发AKI的风险提高至3倍，当KIM-1含量超过1.18 ng/m L时，AKI风险将提高至4.7倍。Han等[42]的研究认为，虽然KIM-1诊断AKI特异性较高，但敏感度较低，如联合检测尿中NGAL、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶，诊断AKI的敏感性、特异性可高达92.4％和91.1％，因此KIM-1可以作为心脏术后预测AKI的生物标志物。

5.3 血清胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）

Cys-C是一种非糖基化的碱性蛋白，是半胱氨酸蛋白酶的一种有效抑制剂，血清Cys-C只能通过肾小球滤过排泄，不受肾外因素的干扰，是一个反映GFR较SCr更敏感的指标[43]。AKI患者术后4h血清Cys-C水平较术前升高，术后6h显著增高并持续至48h，显著高于非AKI患者[44]。Zappitelli等[45]报道288例心脏术后患者，术后Cys-C、SCr均升高，Cys-C敏感性更高，121例（42％）患者术后发生AKI，5例（2％）患者需行透析治疗。术后3h Cys-C的灵敏度和特异性达54.7％及72.7％，术后6h Cys-C的灵敏度和特异性为75.2％及75.8％[46]。因此认为Cys-C可以作为心脏术后预测AKI的生物标志物。

5.4 白介素-18（Interleckin-18，IL-18）

IL-18作为IL-l超家族成员，是一种促炎症细胞因子，在多种炎症、肿瘤、自身免疫性疾病相关的免疫反应中起作用，尤其在器官的炎症及缺血性损伤中起中介作用。研究表明IL-18参与了心脏手术后AKI的发生[46]。AKI患者术后2h尿IL-18水平较术前明显升高，峰值出现在术后4h，术后4h后有逐渐下降趋势但仍保持较高水平，而AKI患者中SCr的峰值出现在术后12～48h[44]。因此尿IL-18是比SCr更早诊断AKI发生的生物标志物。

5.5 人肝型脂肪酸结合蛋白（liver type fatty acid

binding protein，L-FABP）

L-FABP是一种小分子量（14.4 kD）蛋白，主要参与促进线粒体和过氧化物酶体内脂肪酸的β氧化[47]。正常生理条件下，来自肝脏的L-FABP释放入血，经肾小球过滤后在近曲小管被重吸收，但在肾脏疾病状态下，小管间质性损害可减少近曲小管对L-FABP的重吸收，导致尿中L-FABP升高。Ferguson等[48]对93例AKI患者和68例无AKI的患者进行横断面研究，发现AKI患者的尿L-FABP水平明显较无AKI患者高（236 ng/mg Cr vs.3.86 ng/mg Cr，P＜0.000 1）。Liu等[49]研究发现，术前尿LFABP水平基本相似的患者，术后并发AKI的患者在术后0h和2h尿L-FABP明显升高，且显著高于未发生AKI的患者，L-FABP诊断心脏术后AKI在术后0h和2h的灵敏度（84.6％和80.8％）和特异性（81.9％和74.7％）均较高，L-FABP可以作为心脏术后早期诊断AKI及严重程度的生物标志物。

5.6 其他

微小RNA（m icroRNA；m iRNA）是真核生物中广泛存在的一种长约21到23个核苷酸的RNA，可调节其他基因表达。m iRNA在血液和其他组织中非常稳定，许多m iRNA已成为反映多种疾病状态的新型生物标志物。Du等[50]报道，血浆及尿液中m iRNA-21的含量与心脏术后严重AKI及其他严重并发症有关。

视黄醇结合蛋白（retinol-binding protein，RBP）是血液中维生素的转运蛋白，测定视黄醇结合蛋白能早期发现肾小管的功能损害，并能灵敏反映肾近曲小管的损害程度。Che等[51]研究显示，心脏术后AKI患者术后即刻及术后2h尿中RBP明显升高，并且有较好的敏感性和特异性，提示RBP可作为AKI的早期诊断指标之一。

心脏术后AKI的发生率高，一旦发生，患者的医疗费用，死亡率及住院时间都将增加。心脏术后AKI是由多因素相互作用产生的结果，其发生机制并不十分明确。术前AKI风险评估模型的建立，可以预测心脏术后AKI的发生率。新的AKI生物标志物的发现，可以帮助临床医师更早更准确地诊断心脏术后AKI，采取防治措施，减少或降低心脏术后AKI的发生。

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Progress in acute kidney injury follow ing adu lt cardiac surgery

HEYuxin1，ZHANG Yangyang2
1.The FirstClinicalMedicalCollege ofNanjing Medical University，Nanjing 210029，China；
2.DepartmentofThoracic and Cardiovascular Surgery，The FirstHospitalAffiliated to Nanjing MedicalUniversity，Nanjing 210029，China

Acute kidney injury（AKI）is a serious complication follow ing cardiac surgery.The development of AKI is not only associated w ith increasing expense and time ofhospitalization，but also remains a significant cause of morbidity andmortality.AKIafter cardiac surgery iscaused by the interaction ofmultiple factors.Besides these risk factors such as renal inadequacy before surgery and diabetes.In the recentstudies，perioperative transfusion and the use of ACEI/ARB are the risk factorsafter cardiac surgery.The establishmentand application of the risk assessmentmodelof AKIand the findingsof severalnew biomarkers can provide some objective data for clinicians to predict，diagnose and treatAKIin theearly stage.Thispaperw illmakeaprofile for the research statusof the definition，risk factorsand biomarkersofAKI.

Adult；Cardiac surgery；Acute kidney injury

R654.2

A

2095-378X（2015）01-0057-07

10.3969/j.issn.2095-378X.2015.01.017

何雨新（1993—），男，江苏常熟人，南京医科大学第一临床医学院2011级本科在读

张杨杨，电子邮箱：zhangyangyang_md@sina.com