美沙拉嗪和双歧杆菌三联活菌联用治疗显微镜下结肠炎疗效分析

魏 莹，郑 兰，陈 华

1.成都中医药大学附属医院感染科，四川 成都610072;2.成都市第二人民医院院感科

显微镜下结肠炎(microscopic colitis，MC)是一种以慢性水样泻为主要表现的肠道非特异性炎症，结肠镜检查无明显异常，只有结肠黏膜组织活检，有典型病理改变方能确诊。依据肠黏膜组织学检查将MC 分为胶原性结肠炎(collagenous colitis，CC)和淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis，LC)，中老年女性多见，调查研究显示，近年来MC 发病率有逐年增加的趋势，平均发病率达20/100 000［1］，该病的发病机理未明，其发生和发展越来越引起人们的重视。本研究采用美沙拉嗪与双歧杆菌三联活菌联用治疗MC，取得了满意疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010 年5 月-2013 年4 月在成都中医药大学附属医院就诊治疗的慢性腹泻患者85例，并随机分组。治疗组43 例，其中CC 患者16 例，男2 例，女14 例;LC 患者27 例，男14 例，女13 例;年龄30 ～76 岁，平均年龄(58.2 ±10.7)岁;对照组42例，其中CC 患者15 例，男2 例，女13 例，LC 患者27例，男13 例，女14 例;年龄28 ～77 岁，平均年龄(57.9±10.7)岁。两组患者均收集合并全身性疾病情况，治疗后随访了解复发情况。所有患者均签署知情同意书。两组性别比、年龄、病程、疾病严重程度等比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)慢性、非出血性水样泻，可有夜间腹泻，可伴腹痛、腹胀和轻度体质量下降;(2)病理诊断依据:肠黏膜活检每100 个上皮细胞中＞20 个淋巴细胞，固有层明显增多的淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞、中性粒细胞等炎症性细胞，可诊断LC;肠黏膜上皮下胶原层增厚＞10 μm，伴轻-中度淋巴细胞和浆细胞浸润可诊断CC［2］。纳入标准:轻至中度水样泻，病程6 个月-3 年，最近3 个月有活动症状;近1 个月未服用非甾体类抗炎药(NSAID)、质子泵抑制剂(PPI)、雷尼替丁、抗生素等，对水杨酸类药物不过敏。入选患者均经大便常规、血常规、血沉及结肠镜检查，并于横结肠、降结肠、左半结肠、直肠取肠黏膜活检。排除标准:感染性腹泻、炎症性肠病、功能性胃肠病、吸收不良综合征、神经内分泌肿瘤、药物及胃肠道胆道手术等引起的腹泻，心肝肺脑严重障碍者，消化道溃疡患者需除外。

1.3 治疗方法 治疗组采用美沙拉嗪和双歧杆菌三联活菌联用，餐后口服美沙拉嗪肠溶片(佳木斯鹿灵药业，0.25 g/片)1.0 g/次，3 次/d;双歧杆菌三联活菌片(内蒙古双歧药业，0.5 g/片)1.5 g/次，3 次/d。对照组餐后口服美沙拉嗪肠溶片1.0 g/次，3 次/d。疗程均为1 个月。治疗期间，两组患者均避免进食不耐受食物。

1.4 观察指标 观察腹泻患者治疗前后每天腹泻次数及粪质改变情况，腹痛、腹胀不适的缓解情况，观察治疗效果并记录、评分(见表1)。治疗前后两组患者均做结肠镜检查，并在相同肠段取肠黏膜组织行病理活检，治疗前可见肠黏膜正常，或轻度增厚、毛细血管增生、红斑、水肿等，有明显的糜烂或溃疡患者需除外。治疗后肠黏膜外观可恢复正常。记录两组患者治疗后的不良反应及伴随全身性疾病情况。记录治疗3 个月、6 个月后的复发情况。

表1 症状评分Tab 1 Symptom score

1.5 疗效指标 疗效判断分为临床症状缓解及病理缓解。临床症状缓解标准:完全缓解:大便性状及频率恢复正常，大便次数1 ～2 次/d，成形软便;部分缓解:腹泻明显减轻，但未恢复正常，大便次数﹥2 次/d，水样泻或间有成形软便;无缓解:腹泻无减轻，大便性状及频率无改变;完全或部分缓解为有效，无缓解为无效复发为治疗有效后病情再次与治疗前相同或相近［3］。病理缓解标准:肠黏膜活检，LC 患者每100 个上皮细胞中＜20 个淋巴细胞，CC 患者肠黏膜上皮下胶原层增厚＜10 μm。总有效率(%)=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.6 统计学处理 采用SPSS 13.0 统计学软件进行分析，计量资料用±s 表示，采用t 检验，计数资料用率表示采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后症状积分比较 治疗组治疗前后症状总积分比较，差异有统计学意义(t = 11. 205，P ＜0.001)。对照组治疗前后症状总积分比较，差异有统计学意义(t=8.871，P ＜0.001)。治疗后，治疗组疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(t= -3.384，P=0.001，见表2)。

2.2 两组复发率比较 治疗组3 个月后复发率为20.9%，对照组为47.6%，对照组明显高于治疗组，差异有统计学意义(P ＜0.05);6 个月后，治疗组复发率34.9%，对照组64.3%，对照组明显高于治疗组，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表2)。

表2 治疗组与对照组治疗前后症状积分比较Tab 2 Comparison of symptom scores before and after treatment between treatment group and control group

2.3 两组临床疗效比较 治疗组完全缓解10 例，部分缓解29 例，无效4 例，总有效率90.7%;对照组完全缓解3 例，部分缓解27 例，无效12 例，总有效率71.4%，治疗组疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.163，P ＜0.05)。治疗组和对照组在治疗过程中均无不良反应发生。

2.4 其他 本研究中中老年女性占多数(治疗组占62.8%，对照组占64.3%)，部分患者有血沉增高(38例)，超过40%的患者伴有甲状腺疾病(3 例)、糖尿病(9 例)、干燥综合征(4 例)、血管炎(7 例)、类风湿关节炎(12 例)等免疫相关疾病。

3 讨论

MC 症状缺乏特异性，容易与功能性胃肠病，尤其是肠易激综合征混淆，二者临床表现相似，结肠镜检查均无明显异常，只能通过肠黏膜组织病理活检鉴别。MC 患者中老年女性多见，常伴有其他自身免疫性疾病，其发病机理未明，与以下因素有关:(1)自身免疫异常;(2)某些药物，如NSAID、PPI、他丁类等;(3)胆汁酸吸收障碍;(4)感染及遗传因素等。目前考虑MC是以免疫异常为主的综合因素所致的疾病［4］。有研究表明，MC 患者肠黏膜的IgG、IgM 阳性率高，与溃疡性结肠炎相似，提示IgG、IgM 在MC 的发病机制中可能导致免疫调节障碍使胶原沉积或淋巴细胞浸润，MC和变态反应相关［5］。本研究患者中老年女性占多数，且接近半数患者伴随全身免疫相关疾病，符合上述机制。

MC 的主要临床表现是水样腹泻，可由以下因素造成:(1)细菌肠毒素，如大肠杆菌分泌的肠毒素使肠上皮通透性增高，肠上皮分泌增加致水样泻;(2)免疫炎症介质:前列腺素、白三烯、白介素等;刺激肠黏膜分泌增多，致水样泻。人体肠道内有400 ～500 种细菌，分为原籍菌、共生菌和外籍菌。原籍菌是肠道优势菌种(包括双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌等)，定植在肠道黏膜表面的深部，是对宿主健康有益的细菌。正常情况下这3 种细菌相互依存、相互制约保持着动态平衡，共同维持肠道正常生理功能，所以正常情况下不致病。人体肠道菌群状况随年龄而变化，婴幼儿肠道几乎全是双歧杆菌，随年龄增大，双歧杆菌数量减少，超过60岁后，双歧杆菌减少更加明显［6］，而大肠杆菌、梭状芽孢杆菌增多，肠道内环境发生改变，正常平衡被打破，大肠杆菌产生的肠毒素刺激肠黏膜可产生水样泻。双歧杆菌三联活菌为益生菌，主要成分是双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌。双歧杆菌菌体内含有矿物质，能促进锰、锌、铁等微量元素的吸收，具有营养作用。有研究表明双歧杆菌在溃疡性结肠炎模型大鼠结肠黏膜中显著下调Toll 样受体TLR2、TLR4 基因表达，缓解免疫细胞应答［7］，提示双歧杆菌具有免疫调节作用。此外，双歧杆菌对大鼠炎症反应生物学上下游均有明显的抑制作用［8］，因此双歧杆菌还能抑制炎症反应。乳酸杆菌具有调节肠道菌群，增强机体免疫功能的作用。益生菌占优势的状态可提高巨噬细胞吞噬活性，抑制其分泌TNF-α，促进肠上皮细胞黏蛋白分泌及潘氏细胞sLgA 的分泌，增加肠道免疫抗体，抵御致病原侵袭［9］。MC 患者补充双歧杆菌，通过其优势生长竞争性地消耗致病菌的营养素，抑制致病菌生长，修复肠黏膜菌膜屏障，恢复肠道微生态平衡，增强肠道免疫力，抑制炎症反应。本研究治疗组使用双歧杆菌三联活菌治疗MC，取得了显著疗效。

美沙拉嗪化学名为5 -氨基水杨酸，抑制前列腺素E2 (PGE2)、白三烯B4(LTB4)等炎症反应介质的合成，清除氧自由基，起到抑制免疫、减轻炎症反应的作用。国外有研究报道美沙拉嗪除治疗炎症性肠病以外，对MC 也具有一定的治疗作用［10］。我国也有研究报道美沙拉嗪治疗老年微观肠炎患者近期疗效较好，但长期维持治疗仍需进一步观察［3］。本研究表明，双歧杆菌三联活菌与美沙拉嗪联用治疗MC 的治疗组，总有效率高于单独使用美沙拉嗪的对照组，其3 个月和6 个月的复发率均低于单独使用美沙拉嗪的对照组。因此单独使用美沙拉嗪治疗MC，不能获得满意疗效。双歧杆菌三联活菌与美沙拉嗪联用，能彻底恢复患者肠道微环境平衡，抑制炎症反应，缓解临床症状，降低复发率，治疗MC 有确切疗效，无不良反应，值得临床推广。

关于MC 的治疗，国外文献报道布地奈德(9 mg/d)对LC 和CC 均有效［11-12］，但布地奈德停药后60% ～80%的患者出现症状复发［12］，须再次用药治疗，或长期服用维持量治疗。长期服用糖皮质激素对老年人副作用大，长期使用6 mg/d 布地奈德(维持治疗)的安全性，国内外尚无相关报道，也无相关安全性评价，目前国内尚无此规格、剂型的布地奈德用以治疗MC，因此缺乏研究数据。通过对本次研究患者进行随访跟踪，发现部分病例呈慢性反复发作，继续给予双歧杆菌三联活菌连续治疗3 个月，治疗组及对照组复发率均降低，取得了满意疗效，患者无不良反应。这给我们提供了新的思路，延长使用双歧杆菌治疗MC 的疗程，可以维持缓解、预防复发，安全有效。关于MC 还有许多疑问值得我们去探究。

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