注射用亚叶酸钙与亚叶酸钠的临床应用及分析

李 蓓，孙庆敏，黄 磊（南京中医药大学附属医院，江苏南京210029）

亚叶酸（folinate acid）是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。主要用于大剂量甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂的解救，亦可用于治疗营养不良、婴儿期、肝脏疾病及叶酸吸收障碍综合征引起的巨幼红细胞性贫血等[1-2]。此外，亚叶酸在肿瘤化疗中可作为化学保护剂降低化疗的毒性反应，减轻患者的痛苦；还可以作为生物调节剂增加抗肿瘤药物对肿瘤细胞的细胞毒性，提高疗效，延长患者的生存期，临床上已广泛与5-氟尿嘧啶合用，用于治疗胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤[3]。目前本院使用的有亚叶酸钙和亚叶酸钠2 个品种。现收集本院2014 年2 月129 份使用亚叶酸钙和亚叶酸钠注射液患者的病历，就亚叶酸钙和亚叶酸钠注射液的用法、用量、药品价格等进行统计分析，以促进临床合理、经济用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据研究目的，从2014 年2 月本院所有病区病历中抽取使用亚叶酸钙和亚叶酸钠注射液的病历，统计出其应用的相关数据，包括患者性别、年龄、诊断、科室、花费金额等信息，并进行分类汇总。

1.2 方法 根据研究内容设计调查表，并记录患者性别、年龄、诊断、药物用法用量、单药药品花费金额等。将病例相关信息逐份从医院信息系统（HIS）中查询并填写至设计好的Excel 表格中。进一步分别计算出各科室的病例数，同时进行百分比计算；并根据患者诊断分类汇总，计算出所占百分比例数；利用Excel 表中的均数功能计算出亚叶酸钙和亚叶酸钠单药人均花费金额便于比较。

1.3 数据处理 所有病例资料统计均采用Excel 2010完成。

2 结 果

2.1 亚叶酸钙和亚叶酸钠使用科室分布 通过调查分析，本院2014 年2 月所有病区共有129 份病例涉及使用了亚叶酸钙和亚叶酸钠。抽查的129 份病历中，使用亚叶酸钙患者41 例，使用亚叶酸钠88 例；男81 例，女48 例；平均年龄57.8 岁。主要涉及肿瘤外科、肿瘤内科、肛肠科等科室，可以看出，本院使用亚叶酸钙和亚叶酸钠主要是应用了亚叶酸肿瘤辅助治疗的适应证[4]。调查发现，本院亚叶酸钠使用频率最高的是肿瘤外科，其次为肛肠科；而亚叶酸钙使用频率最高的是肿瘤内科和肿瘤外科。见表1。

表1 亚叶酸钙和亚叶酸钠使用科室分布

2.2 亚叶酸钙和亚叶酸钠临床应用情况 抽查的129份病历中，121 份病例的临床诊断为消化道肿瘤，占所有病例的93.80%，这些病例均采用亚叶酸与5-氟尿嘧啶合用，是治疗消化道肿瘤的适应证；其余8 份病例临床诊断为类风湿关节炎、淋巴瘤等，占所有病例的6.20%，经查实，这些病例应用了亚叶酸预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗所引起的毒性作用的适应证，见表2。此外，本研究调查了所有病例的用法、用量情况，结果发现，本院对于亚叶酸钙和亚叶酸钠的用法用量较为规范，所有病例的药物使用情况均符合说明书要求，表明本院医生对于药品的用法用量掌握情况较好。同时，本研究还比较了亚叶酸钙和亚叶酸钠的规格、价格、单药花费金额，见表3。结果发现，亚叶酸钙和亚叶酸钠规格均是100 mg，亚叶酸钙价格仅为20.2 元，而亚叶酸钠价格为521.8；使用亚叶酸钙的患者为41 例，使用亚叶酸钠的患者为88 例，亚叶酸钙人均花费金额仅为120.71，而亚叶酸钠人均花费金额高达4168.47，可见亚叶酸钠价格较为昂贵。

表2 亚叶酸钙和亚叶酸钠临床适应证情况

表3 亚叶酸钙和亚叶酸钠规格、价格、单药人均花费金额

3 讨 论

3.1 表1 结果显示，不论亚叶酸钙还是亚叶酸钠，本院使用频率较高的科室均为肿瘤内科、肿瘤外科、肛肠科，使用科室分布符合预期（涉及科室均收治消化道肿瘤患者），与当前临床使用亚叶酸的主适应证相吻合，即将亚叶酸作为5-氟尿嘧啶的生化调节剂，与5-氟尿嘧啶联合使用可提高其化疗有效率，用于消化道肿瘤的联合化疗方案[5-7]。前期大量研究显示，与5-氟尿嘧啶单药相比，亚叶酸钙联合5-氟尿嘧啶可使其化疗有效率提高20%～40%[8]。其具体机制为：生理情况下脱氧尿嘧啶核苷（dUMP）与胸腺嘧啶合成酶（TS）及体内提供的还原型叶酸（CH2FH4）形成三联复合物，然后产生脱氧胸腺嘧啶核苷（dTMP）；当5-氟尿嘧啶输注后，FdUMP 取代dUMP，与CH2FH4、TS 形成三联复合物，抑制TS，阻止dTMP 生成。而生理情况提供的CH2FH4量少，抑制TS 弱，当外源性输入亚叶酸钙，可使三联复合物中CH2FH4量增大，因此抑制TS 作用增强，从而使5-氟尿嘧啶增效[9-10]。

3.2 表2 结果发现，使用亚叶酸钙与亚叶酸钠的患者临床诊断均为结、直肠癌，胃癌等消化道肿瘤。这与两药说明书“与5-氟尿嘧啶合用，用于治疗晚期结直肠癌”相符。此外，在使用亚叶酸钙的病例中还发现了少数诊断为淋巴瘤、类风湿关节炎、异位妊娠的患者。这部分患者则应用了亚叶酸钙“用作叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶） 的解毒剂或预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗所引起的严重毒性作用”的适应证。由此可见，本次调查病例的诊断均符合亚叶酸说明书推荐的适应证，不存在超说明书用药现象。

3.3 结合表1、2 结果不难发现，亚叶酸钙与亚叶酸钠所涉及的病区、临床诊断基本无差异，但以上病区中使用亚叶酸钠的患者远高于使用亚叶酸钙的患者（分别为88例和41 例）。作者结合两药说明书进行比较，试图发现亚叶酸钠的优势，但该2 种药物的药代动力学、药理作用及毒理学、用法用量、禁忌证、药物相互作用均一致，且亚叶酸钠较亚叶酸钙少了“用于叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血治疗”的适应证，多了“大剂量应用偶见胃肠功能紊乱，失眠、烦躁、抑郁”不良反应。因此，从说明书可以看出，二者除了钠盐与钙盐的区别外几乎等同。

亚叶酸钙作为一种钙盐水合物，已知不能与5-氟尿嘧啶混合输注，因可能会产生沉淀，且静脉滴注速度每分钟不宜超过160 mg。而亚叶酸钠不含钙离子，水溶性较大，理论上能与5-氟尿嘧啶混合滴注。直观来看似乎亚叶酸钠有一定的优势，但从二者的药代动力学发现，不论是亚叶酸钙还是亚叶酸钠均为给药后0.6～0.8 h 达峰，半衰期也仅为3.5～6.2 h，且5-氟尿嘧啶的生物半衰期仅为10～20 min，所以临床上常见的给药方法皆为亚叶酸钙静脉滴注2 h，然后再静脉推注或滴注5-氟尿嘧啶[11]。这种给药方法限制了滴速也避免了与5-氟尿嘧啶的直接混合，且达到了亚叶酸钙最大化的生物增效作用。因此，根据药代动力学理论而言，亚叶酸钙与亚叶酸钠均应该在5-氟尿嘧啶之前给药才能最大效应地发挥增效，这样看来，即使是亚叶酸钠也不宜与5-氟尿嘧啶直接混合滴注。所以，当利用此适应证时，亚叶酸钠较亚叶酸钙并无任何优势。

此外，程春燕等[3]研究发现，亚叶酸钠与亚叶酸钙在健康人体内是生物等效的。另一项临床观察比较了同时持续静脉滴注氟尿嘧啶及亚叶酸钠联合奥沙利铂方案和改良FOLFOX6 方案治疗转移性结直肠癌的疗效与不良反应，结果表明，亚叶酸钙组和亚叶酸钠组的化疗方案对转移性结直肠癌的疗效及引起的主要毒性作用均无差异[12]。以上研究表明，亚叶酸钠与亚叶酸钙临床上是生物等效的。并且本研究从药品价格等方面进行分析发现，亚叶酸钠的单药人均花费达4168.47 元，而亚叶酸钙的单药人均花费仅为120.71 元（表3），远低于亚叶酸钠的费用。

综上所述，亚叶酸作为叶酸在体内的活化形式，临床上具有广泛的应用价值。本院使用亚叶酸主要利用了其作为“5-氟尿嘧啶的生化调节剂，与5-氟尿嘧啶合用提高化疗有效率”的适应证。调查发现，本院亚叶酸钠的使用量远远大于亚叶酸钙，而根据药代动力学分析提示，亚叶酸钠与亚叶酸钙一样，均应在5-氟尿嘧啶之前给药才能发挥最大效应，所以亚叶酸钠较亚叶酸钙并无任何效益优势且价格过高， 给患者增加了一定的经济负担。所以，这就要求临床医护人员在甄选药品过程中，应仔细阅读相关药品说明书，选取价格合理、有效的药品，切实做到安全、有效、经济用药。

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