三唑酮类化合物的合成

（青岛科技大学化工学院，山东青岛266042）

三唑酮类化合物存在于大多数生物活性化合物中，如抗真菌剂［1］、抗炎药［2］、抗肿瘤剂［3］、过氧化物酶体增殖活化受体兴奋剂［4］、神经激肽拮抗剂［5］、植物生长调节剂和舒张血管药物等，是农药化学和医药化学的研究热点。2005年，Deng等［6］研究发现，三唑酮类结构骨架可以用来合成以G 蛋白偶联受体为靶点的治疗药物。尤其是近年来，2，5－二芳基－1，2，4－三唑－3－酮和4，5－二芳基－1，2，4－三唑－3－酮作为Maxi－K 通道开启剂［7－8］和Hsp90抑制剂［9－11］的成功应用，使得此类化合物受到研究者的广泛关注。鉴于此，作者以4－哌啶甲酸为原料，经过缩合反应、酯化反应、关环反应（羰基亲核加成反应）、偶联反应合成目标产物三唑酮类化合物，并对偶联反应中的底物和反应条件进行了优化。合成路线如图1所示。

图1 三唑酮类化合物的合成路线Fig.1 Synthetic route of triazolone compounds

1 实验

1.1 试剂与仪器

4－哌啶甲酸，碳酸钠，甲醇，盐酸，二碳酸二叔丁酯［（BOC）2O］，乙腈，1－羟基苯并三唑（HOBT），1－（3－二甲氨基）丙基－3－乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl），三乙胺，氨基脲盐酸盐，氢氧化钠，N，N－二甲基甲酰胺，对甲氧基碘苯，对甲氧基溴苯，N，N－二甲基乙二胺，碘化亚铜，磷酸钾。

YP－3002型电子天平，上海越平科学仪器有限公司；RE－2000 型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；Bruke NMR 500 MHz型核磁共振仪，德国布鲁克公司；ZF－20C型暗箱式紫外分析仪，上海宝山顾村电光仪器厂；薄层层析用硅胶板、柱层析用硅胶（200～300目），青岛海洋化工厂。

1.2 合成方法

1.2.1 化合物Ⅰ的合成

将200g 4－哌啶甲酸与197g碳酸钠溶于500mL甲醇和1L水的混合液中，冷却至0 ℃，再将372g二碳酸二叔丁酯溶于100mL甲醇溶液中并逐滴加入混合液中，室温下搅拌12h。待反应完全后，减压蒸馏除去反应体系中的甲醇，用1mol·L－1的盐酸溶液调pH 值至4，将白色固体沉淀抽滤，烘干，得到351g化合物Ⅰ，产率99%。

1.2.2 化合物Ⅱ的合成

将50g化合物Ⅰ溶于乙腈中，加入35.39g 1－羟基苯并三唑、50g 1－（3－二甲氨基）丙基－3－乙基碳二亚胺盐酸盐，室温下反应1h，再加入24.34g氨基脲盐酸盐、22g三乙胺，室温下搅拌12h。过滤，将固体溶于水和甲醇中，加入碳酸钠调pH 值至8，减压浓缩，降温析出产品，抽滤并用乙酸乙酯洗涤，固体烘干得42g化合物Ⅱ，产率68%。

1.2.3 化合物Ⅲ的合成

将60g 化合物Ⅱ溶于1L 氢氧化钠水溶液中，100 ℃下搅拌2h。待反应完全后，冷却至室温，然后逐滴加入1 mol·L－1的盐酸溶液调pH 值至5～6。将析出的白色固体抽滤、水洗、烘干，得到28g化合物Ⅲ，产率50%。

1.2.4 化合物Ⅳ的合成

将20g化合物Ⅲ溶于250mLN，N－二甲基甲酰胺中，加入23.7g 对甲氧基碘苯、3.2g 碘化亚铜、4.5gN，N－二甲基乙二胺、36.6g磷酸钾，氩气保护下在110 ℃搅拌12h。待反应完全后，减压蒸馏除去N，N－二甲基甲酰胺，柱层析纯化，得到16.9g三唑酮类化合物Ⅳ，产率60.3%。1HNMR（500 MHz，DMSO），δ：11.87（s，1H），7.72（d，2H，J＝9 Hz），6.97（d，2H，J＝9 Hz），3.94（d，2H，J＝10 Hz），3.75（s，3H），2.88～2.74（m，3H，J＝6.5 Hz），1.86（d，2H，J＝12Hz），1.53（d，2H，J＝12Hz）。

2 结果与讨论

2.1 底物对偶联反应的影响

分别选择对甲氧基溴苯和对甲氧基碘苯作为偶联反应底物，与化合物Ⅲ在碘化亚铜、N，N－二甲基乙二胺、磷酸钾催化下反应12h。结果发现，以对甲氧基溴苯为反应底物的产率为35.2%，而以对甲氧基碘苯为反应底物的产率高达60.3%。因此，选择对甲氧基碘苯为底物进行偶联反应。

2.2 偶联反应条件的确定

2.2.1 配体的确定

配体的存在有助于提高反应的溶解性，阻碍催化剂的分解，减少副产物的生成，从而有利于反应的进行。以K3PO4为碱、N，N－二甲基甲酰胺为溶剂时，不同配体对偶联反应的影响见表1。

表1 不同配体对偶联反应的影响Tab.1 Effect of different ligands on coupling reaction

由表1可知，以N，N－二甲基乙二胺为配体时产率最高。因此，选择N，N－二甲基乙二胺作为配体进行偶联反应。

2.2.2 碱的确定

以N，N－二甲基乙二胺为配体、N，N－二甲基甲酰胺为溶剂时，不同碱对偶联反应的影响见表2。

表2 不同碱对偶联反应的影响Tab.2 Effect of different alkalis on coupling reaction

由表2可知，以K3PO4为碱时产率最高。因此，选择K3PO4作为碱进行偶联反应。

2.2.3 溶剂的确定

以N，N－二甲基乙二胺为配体、K3PO4为碱时，不同溶剂对偶联反应的影响见表3。

表3 不同溶剂对偶联反应的影响Tab.3 Effect of different solvents on coupling reaction

由表3可知，在极性溶剂中偶联反应的产率较高。依据溶剂极性大小：N，N－二甲基甲酰胺＞N－甲基吡咯烷酮＞1，4－二氧六环＞甲苯，当以N，N－二甲基甲酰胺作为溶剂时产率最高，为60.3%。因此，选择N，N－二甲基甲酰胺作为溶剂进行偶联反应。

3 结论

以4－哌啶甲酸为原料，经过缩合反应、酯化反应、关环反应、偶联反应合成三唑酮类化合物。优化了偶联反应条件，即以对甲氧基碘苯作底物、N，N－二甲基乙二胺作配体、CuI作催化剂、K3PO4作碱、N，N－二甲基甲酰胺作溶剂时，三唑酮类化合物的产率达到最高，为60.3%。该法原料价廉易得，反应条件温和。

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