图像引导大分割同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床观察

卢秀荣，宋　晓

(河北北方学院附属第一医院放疗科，河北 张家口 075000)

图像引导大分割同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床观察

卢秀荣，宋晓

(河北北方学院附属第一医院放疗科，河北 张家口 075000)

[摘要]目的观察图像引导下大分割三维适形放疗同步化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的近期疗效和不良反应。方法42例局部晚期非小细胞肺癌患者随机分为图像引导下大分割三维适形同步放化疗组(治疗组)和常规分割三维适形同步放化疗组(对照组)。治疗组5 Gy/次，5次/周，总剂量60 Gy；对照组2 Gy/次，5次/周，总剂量60～66 Gy。同步化疗方案均采用紫杉醇脂质体45 mg/m2，于放疗开始第1天静脉滴注，每周1次，治疗组连用3周，对照组连用6周。同步放化疗结束后1个月行紫杉醇+顺铂方案巩固化疗2～4个周期。观察2组近期疗效和不良反应。结果治疗组同步放化疗后和巩固化疗后疗效均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组组内同步放化疗后与巩固化疗后疗效比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组急性不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。结论图像引导下大分割同步放化疗较常规分割同步放化疗在治疗局部晚期非小细胞肺癌中能够取得更高的有效率，且未明显增加不良反应，患者从巩固化疗中未获益。

[关键词]癌,非小细胞肺；化放疗；治疗结果

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.031

目前同步放化疗是身体状况好、不可手术的局部晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)的标准治疗方法[1-2]。图像引导放疗可提高摆位精度，有利于提高肿瘤放疗的单次剂量和总剂量，为肺癌采用大分割放疗提供了技术支持。近年紫杉醇脂质体因其较小的不良反应而备受关注。目前局部晚期NSCLC同步放化疗结合模式尚无统一标准，寻找最佳治疗方案仍为研究热点。本研究观察大分割同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的近期疗效和不良反应，评价其可行性、有效性、安全性，旨在为确定合理、有效的同步放化疗模式提供一定的临床依据。报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2012年11月—2014年1月我科收治的初治局部晚期NSCLC患者42例，均经病理证实，无其他严重的内科疾病，既往无放化疗史。随机分为2组。大分割三维适形同步放化疗组(治疗组)18例，男性13例，女性5例；年龄40～71岁，平均(60.8±3.3)岁；鳞癌10例，腺癌8例；周围型14例，中心型4例；左肺11例，右肺7例；ⅢA期13例，ⅢB期5例；KPS评分，90分6例，80分8例，70分4例。常规分割三维适形同步放化疗组(对照组)24例，男性16例，女性8例；年龄42～75岁，平均(62.5±2.8)岁；鳞癌13例，腺癌11例；周围型16例，中心型8例；左肺14例，右肺10例；ⅢA期15例，ⅢB期9例；KPS评分，90分7例，80分9例，70分8例。治疗前血常规、肝肾功能及心电图均无明显异常，无明确放化疗禁忌证。2组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1放射治疗定位，患者取仰卧位，双手交叉上举置于头顶，热塑体膜固定，以金属mark点标记三维激光灯参考点，平静呼吸状态下用飞利浦大孔径CT以5 mm层厚进行螺旋增强扫描，上至环状软骨水平，下至双侧肋膈角连线水平，将定位CT图像传输到CMS下的Xio计划系统。勾画靶区：肺内病变在肺窗中勾画，纵隔病变在纵隔窗中勾画。大体肿瘤体积(gross tumor volume,GTV)包括肺部原发灶和区域转移淋巴结(纵隔淋巴结最短径≥1 cm或虽然最短径<1 cm但同一部位肿大淋巴结多于3个)。临床靶体积(clinical target volume，CTV)为原发灶鳞癌GTV外扩0.6 cm，腺癌GTV外扩0.8 cm及纵隔转移淋巴结GTV外扩0.5 cm，必要时根据原发灶和阳性淋巴结的位置进行个体化修正，如果影像学无明确受侵的证据，CTV不应超出解剖学边界。计划靶体积(planning target volume，PTV)为所有肿瘤在前后、左右方向CTV外扩1.0～1.2 cm，上1/4肺组织内及中心型肺癌CTV上下外扩1.0～1.2 cm，其他部位及周围型肺癌CTV上下外扩1.5～2.0 cm；危及器官包括双肺、脊髓、食管和心脏。处方剂量：治疗组5 Gy/次，每周5次，总剂量60 Gy/12次，2～3周完成；对照组2 Gy/次，每周5次，总剂量60～66 Gy/30～33次，6～6.5周完成。锁骨上区阳性淋巴结处方剂量2 Gy/次，5次/周，总剂量60～66 Gy。2组均要求95%等剂量线包绕PTV，限制双肺V20(双肺受照射剂量达20 Gy所占的体积)≤28%，脊髓最大剂量点<40 Gy，心脏V30(心脏受照射剂量达30 Gy所占的体积)<40%，心脏1/3体积受照射剂量≤60 Gy，食管V50(食管受照射剂量达50 Gy所占的体积)<50%。评估、验证及实施：治疗计划需经主管医师、主治医师、物理师共同评估通过后方可开始治疗，用ELEKTA-Synergy图像引导直线加速器6MV-X线治疗。患者在治疗前先行锥形束CT(cone-beam computed tomography,CBCT)扫描，获取扫描图像，根据系统的匹配功能，将CBCT影像和计划CT影像及其靶中心进行配准，获得靶中心X、Y、Z 3个方向的误差，规定误差允许的范围为2 mm，若治疗前CBCT图像和计划CT图像匹配3个方位误差均≤2 mm，则直接实施治疗。如果X、Y、Z任一方向误差>2 mm，则及时纠正摆位误差，将各方向误差均缩小到2 mm以内方可实施治疗。为提高放疗精度，治疗组患者每次放疗前均进行CBCT扫描验证，对照组患者每周进行1次验证。

1.2.2化学治疗注射用紫杉醇脂质体(南京思科药业有限公司，商品名：力扑素，规格30 mg)；注射用顺铂(齐鲁制药，规格10 mg)。同步化疗方案均采用：紫杉醇脂质体45 mg/m2，于放疗开始第1天静脉滴注，每周1次，治疗组连用3周，对照组连用6周。同步放化疗结束后1个月行紫杉醇+顺铂方案巩固化疗2～4个周期(紫杉醇脂质体135～175 mg/m2，第1天，顺铂20 mg，静脉滴注第1～5天，21 d为1个周期)。紫杉醇脂质体预处理：用药前30 min静脉注射地塞米松5 mg。所有患者化疗期间常规给予止吐、保肝及营养支持等药物预防不良反应。在治疗期间如果出现骨髓抑制给予口服升白细胞药物或粒细胞集落刺激因子药物皮下注射对症处理。

1.3观察指标①近期疗效：通过CT影像学比较治疗前后肿瘤大小的变化，根据实体瘤疗效评价标准评价疗效。完全缓解(complete response，CR)指所有目标病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解(partial response，PR)指基线病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周；稳定(stable disease，SD)指基线病灶最大径之和减少<30%或增加<20%，无新病灶出现，维持4周以上；进展(progressdisease，PD)指基线病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。②急性放射性损伤：依据美国放射肿瘤学协作组急性放射损伤分级标准，观察骨髓抑制、急性放射性肺炎、急性放射性食管炎情况。

1.4统计学方法应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用秩和检验和χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1随访结果随访截至日期2014年5月31日，中位随访时间9个月(4～16.5个月)，随访率为100%。42例患者全部顺利完成同步放化疗，治疗组中有1例患者因4度骨髓抑制未继续巩固化疗，其余17例中完成2个周期者3例，3个周期者5例，4个周期者9例。对照组中有1例同期放化疗结束后发生远处转移而拒绝进一步治疗，1例因骨髓抑制未继续化疗，剩余22例中完成2个周期者4例，3个周期者7例，4个周期者11例。

2.2近期疗效治疗组同步放化疗后和巩固化疗后疗效均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组组内同步放化疗后与巩固化疗后疗效差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3不良反应2组急性不良反应主要表现为骨髓抑制及1、2级放射性食管炎、放射性肺炎，无严重心脏、食管、肺、脊髓等急性放射性反应发生，无明显的过敏反应及肝肾功能损伤发生。2组急性不良反应差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1　2组同步放化疗后和巩固化疗后近期疗效比较　(例数，%)

表2　2组不良反应发生率比较　(例数，%)

3讨论

我国NSCLC约占肺癌的80%，因早期发现困难，多数患者确诊时已属局部晚期(Ⅲ期)，该期NSCLC是异质性大、治疗最复杂、最具争议和挑战的疾病，只有少数患者可能从手术中受益，同步放化疗已成为身体状况好、不可手术局部晚期NSCLC患者的最佳治疗模式。目前同步放化疗的最佳结合模式仍无定论，因此探讨如何能够最有效地提高疗效同时尽可能降低不良反应的同步放化疗方案是局部晚期NSCLC治疗领域内一个重要的研究方向，如放疗剂量分割、化疗方案、给药剂量、给药时机、给药方式等问题。

提高肿瘤放疗总剂量可以提高肿瘤局部控制率进而提高疗效，提高局部控制率在局部晚期NSCLC的治疗中尤为重要，目前常采用60～70 Gy的常规分割三维适形放疗，由于残存的肿瘤细胞会出现加速再增殖，导致多数肿瘤局部控制率差，加大放疗总剂量可提高局部控制率进而提高总生存率，但也增加总治疗时间。文献报道通过延长治疗时间来提高照射剂量是不可取的，治疗时间超过6周，每延长1 d治疗时间，生存率就减少1.6%；常规分割三维适形放疗治疗时间超过6周提高放疗总剂量的空间不大[3-4]。大分割放疗可通过增加放疗单次分割剂量而缩短治疗时间，减少肿瘤细胞加速再增殖，在尽可能短的时间给予足够放射剂量，最大可能的杀伤肿瘤细胞，可以明显提高肿瘤的生物有效剂量，有利于提高患者局部控制率[5-6]，同时减轻患者经济负担，缓解长期住院的精神压力。

同步放化疗一般选择具有放射增敏作用且有效的抗肿瘤药，第三代广谱抗肿瘤药紫杉醇脂质体由卵磷脂包裹紫杉醇，与普通紫杉醇疗效相当[7-9]，但其不使用乙醇与聚氧乙烯蓖麻油的混合溶媒，有效地避免了蓖麻油引发的变态反应，大大减少了过敏反应发生率，同时也降低了外周神经毒性、肌肉关节痛、脱发等不良反应的程度[7-10]。其可以消除存在的亚临床病灶及微小转移灶，此外还具有放射增敏作用，主要通过抑制微管解聚，破坏肿瘤细胞的有丝分裂，导致肿瘤细胞死亡而发挥抗肿瘤作用[8,11]。

基于此，本研究采用图像引导下大分割放疗同步紫杉醇脂质体单药化疗加巩固化疗治疗局部晚期NSCLC 18例，均顺利完成同步放化疗，因重度骨髓抑制而未行巩固化疗者仅1例，说明本研究方案大部分患者可耐受，患者依从性好，可行性强。本研究结果还显示，同步放化疗结束后治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。采取大分割放疗是本研究取得较高有效率的关键，图像引导技术为大分割的开展提供了技术支持，其可达到进一步精确定位靶区，提高治疗精度，减少正常组织的受照剂量，而大分割放疗提高了治疗生物剂量，进一步增加了放疗生物效应[12]。此外，本研究结果还显示，2组骨髓抑制、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。急性不良反应主要为骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎，无严重的急性放射损伤发生，患者耐受性好，经对症处理后多数可按计划完成治疗。

局部晚期NSCLC同步放化疗后再加巩固化疗是否获益，目前仍有争议[13]。本研究2组组内同步放化疗后与巩固化疗后疗效差异均无统计学意义(P>0.05)，患者未能从巩固化疗中获益，考虑原因有：①巩固化疗确实无益；②2组患者巩固化疗后有效率均较巩固治疗前显示出增加趋势，但本研究患者例数少，巩固化疗前后有效率差异而达不到统计学上的意义。

综上所述，不可手术局部晚期NSCLC患者采用图像引导大分割放疗同步紫杉醇脂质体单药化疗的方案其耐受性良好，能提高近期疗效，无严重近期并发症发生，生活质量较高，有望延长生存期，但样本量小，且远期疗效及晚期不良反应有待进一步观察，我们期待更多的临床试验结果。

[参考文献]

[1]高立伟，朱广迎.局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗中化疗模式的探索[J].实用肿瘤学杂志，2012，26(1):49-54.

[2]张紫萱，刘慧慧，胡克，等.局部晚期NSCLC同步放化疗与序贯放化疗的比较[J].国际呼吸杂志，2014，34(10):749-752.

[3]沈文斌，祝淑钗，高红梅，等.局部晚期非小细胞肺癌三维适形大分割放疗的长期生存分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2011，20(5):367-368.

[4]张健昌，任瑞美.影像引导下大分割三维适形放疗与常规分割放疗对早期非小细胞肺癌的疗效比较[J].山东医药，2014，54(8):40-42.

[5]盛李明，许亚萍，马胜林.大分割适形放射治疗在非小细胞肺癌中的应用[J].国际肿瘤学杂志，2011，38(5):374-376.

[6]刘宁波，王平.非小细胞肺癌大分割放疗敏感性与PI3K/AKT/mTOR信号通路研究进展 [J].中国肿瘤临床，2013，40(19):1196-1198.

[7]罗虎，杨静翔，宫亮，等.紫杉醇脂质体联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂一线治疗伴有区域淋巴结转移的晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中国癌症杂志，2013，23(12):995-1000.

[8]杨怡敏，钱伟华，潘迎英.紫杉醇脂质体与紫杉醇联合顺铂治疗非小细胞肺癌的临床观察[J].解放军医药杂志，2013，25(6):50-52.

[9]邓明辉，戴玉容.紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌疗效及安全性分析[J].临床合理用药杂志，2012，5(14):12-14.

[10]梁健，赵敏，张红斌，等.紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌120例疗效评价 [J].河北医科大学学报，2012，33(9):1051-1053.

[11]孟祥瑞，肖鹏，白桦，等.紫杉醇脂质体治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中外健康文摘，2013，10 (3):108-109.

[12]闫云宇，翟福山，王安峰，等.图像引导下大分割放疗对局部晚期非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物及转移侵袭相关指标的影响研究[J].中国医药导报，2013，10(32):42-44，47.

[13]童皖宁，曹玉书，卓安山，等.伽玛刀联合紫杉醇/卡铂同步加巩固治疗局部晚期非小细胞肺癌临床观察[J].临床军医杂志，2012，40(2):388-391.

(本文编辑：赵丽洁)

·论著·

--------------------

[中图分类号]R734.2

[文献标志码]B

[文章编号]1007-3205(2015)07-0846-04

[收稿日期]2014-09-12；[修回日期]2014-11-19

[作者简介]马红芳(1972-),女, 河北冀州人，哈励逊国际和平医院副主任药师，从事临床药学研究。

*通讯作者。E-mail:xiachenhui888@126.com