依达拉奉联合磷酸肌酸钠治疗颅内动脉瘤破裂术后脑血管痉挛的效果观察

郭　丽，赵家慧，何文辉，刘海英

(1.河北医科大学第四医院药品科，河北 石家庄 050011；2.河北大学公共卫生学院2014级2班，河北 保定071000;3.河北医科大学第四医院神经外科，河北 石家庄 050011)

依达拉奉联合磷酸肌酸钠治疗颅内动脉瘤破裂术后脑血管痉挛的效果观察

郭丽1，赵家慧2，何文辉1，刘海英3*

(1.河北医科大学第四医院药品科，河北 石家庄 050011；2.河北大学公共卫生学院2014级2班，河北 保定071000;3.河北医科大学第四医院神经外科，河北 石家庄 050011)

[摘要]目的观察依达拉奉联合磷酸肌酸钠对颅内动脉瘤术后脑血管痉挛的临床效果。方法选取颅内动脉瘤破裂出血术后患者60例，随机分为观察组和对照组各30例。对照组采用尼莫地平等常规治疗，观察组在对照组治疗的基础上联合应用依达拉奉及磷酸肌酸钠治疗。治疗前和治疗后2周，经颅多谱勒超声(transcraninal Doppler sonography，TCD)分别测定大脑中动脉的血流速度评价血管痉挛程度，同时采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)对比2组的临床疗效，并比较2组不良反应的发生情况。结果治疗2周后，2组血管痉挛情况均较治疗前明显改善(P<0.01)。观察组大脑中动脉平均血流速度较对照组显著降低(P<0.01)，NIHSS较对照组明显降低(P<0.01)。2组脑梗死发生率、病死率及不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论依达拉奉联合磷酸肌酸钠治疗颅内动脉瘤术后脑血管痉挛引起的脑缺血效果确切，能明显改善患者预后。

[关键词]颅内动脉瘤；血管痉挛,颅内；依达拉奉；磷酸肌酸钠

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.004

颅内动脉瘤是因为先天或后天致病因素导致颅内动脉壁产生的异常膨出，其病理基础为动脉壁平滑肌层发育不良，是造成自发性蛛网膜下腔出血的最主要原因，其发病率居脑血管意外的第三位。脑血管痉挛(cerebral vasospasm,CVS)是动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者术后最常见和最严重的并发症之一，可产生缺血性脑损害，导致患者预后不良[1]。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，可清除蛛网膜下腔出血后的活性氧自由基和脂质过氧化物，缓解CVS，减轻脑缺血性损伤[2]。磷酸肌酸最初用于改善心肌缺血及肾脏的缺血-再灌注损伤，最新研究显示其对脑组织缺血-再灌注损伤可起到有效的治疗作用[3]。然而，目前国内外鲜有关于依达拉奉联合磷酸肌酸治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血术后脑缺血的报道。本研究旨在评价依达拉奉联合磷酸肌酸治疗颅内动脉瘤破裂术后CVS引起脑缺血的效果和安全性，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年6月—2014年12月河北医科大学第医院收治的颅内动脉瘤破裂术后CVS引起脑缺血的患者60例，患者均于入院48 h内行动脉瘤夹闭术，术中证实动脉瘤单发且直径<2.5 cm。CVS诊断标准：①蛛网膜下腔出血临床症状经治疗或休息好转后出现恶化或进行性加重；②意识障碍呈波动性加重或进行性加重；③出现偏瘫、偏身感觉障碍、失语等神经系统定位体征；④出现头痛等颅内压升高症状；⑤腰椎穿刺和(或)头颅CT排除再出血或急性脑积水；⑥经颅多普勒超声(transcranial Doppler sonography,TCD)显示血流容量大脑中动脉、前动脉≥120 cm/s，大脑后动脉≥90 cm/s。排除Hunt-Hess分级Ⅳ～Ⅴ级患者，排除严重精神病、过敏体质、妊娠期、哺乳期以及严重肝肾功能不全的患者。将研究对象随机分为观察组和对照组各30例。观察组男性20例，女性10例，年龄30～64岁，平均(41.1±9.2)岁；Hunt-Hess分级Ⅰ级7例，Ⅱ级15例，Ⅲ级8例。格拉斯哥昏迷评分3～8分3例，9～12分21例，13～15分6例。对照组男性18例，女性12例，年龄31～65岁，平均(43.5±9.8)岁；Hunt-Hess分级Ⅰ级8例，Ⅱ级13例，Ⅲ级9例；格拉斯哥昏迷评分3～8分5例，9～12分19例，13～15分6例。2组性别、年龄、血压、动脉瘤位置、Hunt-Hess分级等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2治疗方法通过显微外科手术行动脉瘤夹闭治疗后，2组均采用高血容量、高血压、高血液稀释度疗法+钙离子拮抗剂治疗。治疗组在此基础上给予依达拉奉注射液30 mg，加入100 mL生理盐水中静脉滴注，30 min内滴完，2次/d；注射用磷酸肌酸钠1 g，加入100 mL生理盐水中静脉滴注，30 min内滴完，2次/d。治疗2周后进行疗效评定。根据病情对2组伴发的糖尿病、高血压等给予综合治疗。

1.3疗效评定TCD检查：经颞窗探测大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)平均血流速度，比较2组用药前及用药后14 d平均血流速度，以MCA平均血流速度来评估CVS程度及改善情况；采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[4]对所有患者进行评估，NIHSS 减少90%～100%为基本痊愈，减少50%～89%为显著进步，减少15%～49%为进步，减少<15%为无变化。同时观察发生迟发性CVS、脑梗死和死亡例数。

2结果

2.12组动脉瘤性CVS情况比较治疗前2组CVS发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。接受治疗后2组MCA平均血流速度与治疗前比较均明显改善(P<0.01)，且观察组MCA平均血流速度明显低于对照组(P<0.01)。2组脑梗死发生率和病死率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后CVS情况比较

2.22组治疗前后NIHSS比较2组治疗前NIHSS差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后NIHSS均较治疗前明显降低(P<0.01)，且观察组NIHSS明显低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2　2组治疗前后NIHSS比较

2.32组不良反应发生情况比较观察组发生丙氨酸转氨酶一过性升高2例，心电图异常2例；对照组发生丙氨酸转氨酶一过性升高1例，心电图异常对照组3例。2组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。

3讨论

颅内动脉瘤性蛛网膜下腔出血是临床常见的神经外科急重症之一，CVS是动脉瘤性蛛网膜下腔出血常见而严重的并发症。约30%患者有动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者并发CVS[5]。尽管近年来对动脉瘤性蛛网膜下腔出血治疗策略有所改进，但自发性蛛网膜下腔出血并发CVS一直保持较高的发病率和病死率。蛛网膜下腔出血诱发CVS是一个复杂的病理生理过程，血管自身调节功能受损，出现低血容量，导致动脉供应区域脑灌注降低，诱发缺血，从而引起脑缺血和脑梗死[6]。

研究表明，急性缺血性脑血管病患者体内释放大量自由基，对脑细胞有明显的损害作用，由此推断抗自由基治疗对改善急性缺血性脑血管病预后有着重大的理论价值和应用前景[7-8]。依达拉奉为一种新型强效的抗氧化剂和小分子量羟自由基清除剂，其化学名为3- 甲基-1- 苯基-2- 吡唑啉-5- 酮，可通过抑制脂质过氧化、清除自由基、降低羟自由基的浓度、减少炎性介质白细胞三烯的生成，达到抑制血管内皮细胞和神经细胞的氧化损伤[9]。研究表明，在缺血-再灌注大鼠模型静脉输注依达拉奉，可有效控制再灌注后脑梗死和脑水肿的恶化，避免迟发性神经元细胞的死亡，从而有效缓解其所伴随的神经症状[10]。磷酸肌酸是一种天然化合物，其可以为二磷酸腺苷提供高能磷酸基团而合成三磷酸腺苷，即使在没有氧和葡萄糖的情况下依然具有此种作用，因此被广泛应用于心脏和肾缺血-再灌注损伤类疾病[11]。磷酸肌酸可以在一定程度上改善由于缺氧及葡萄糖所引起的脑组织二磷酸腺苷的合成。最新的研究显示，磷酸肌酸处理能有效控制神经细胞的凋亡，缓解脑缺血大鼠的颅内压增高，减少脑梗死体积，对模型大鼠的神经功能具有明显改善作用[3]。

本研究结果表明，观察组MCA 平均血流速度较对照组下降更为显著(P<0.01)。这可能是二者联用既发挥了依达拉奉清除氧自由基和脂质过氧化物的作用，又通过磷酸肌酸治疗为缺血区域脑组织提供直接能量来源三磷酸腺苷，二者共同作用一定程度上降低了缺血对血管的伤害。此外，观察组NIHSS明显降低，这可能是CVS发生减少后，大脑灌注得到提高，改善水肿而发挥的神经保护作用；另一方面可能是二者对神经细胞的保护作用，使缺血半暗带细胞存活下来的结果，从而使患者的日常生活能力得到提高。

总之，依达拉奉联合磷酸肌酸钠治疗可明显提高颅内动脉瘤术后CVS的治疗效果和预后，而且无明显不良反应，可能是颅内动脉瘤术后预防和治疗CVS的一种非常有效的联合疗法，具有显著的临床应用前景。

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(本文编辑：赵丽洁)

[中图分类号]R743.9

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2015)07-0755-04

Clinical observation on efficacy of edaravone combined with phosphocreatine
in prevention of cerebral vasospasm after intracranial aneurysm surgery

GUO Li1,ZHAO Jia-hui2,HE Wen-hui1,LIU Hai-ying3*

(1.Department of Pharmacy,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011，China；

2.Class 2，Grade 2004,School of Public Health,Hebei University,Baoding 071000,China;3.Department of

Neurosurgery,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011，China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical effect and safety of edaravone combined with phosphocreatine in the treatment of cerebral vasospasm from intracranial aneurysm.MethodsSixty patients with intracranial rupture hemorrhage after operation were randomly divided into two groups,the control group was treated with conventional therapy which involved nimodipine injection,vinpocetine,etc.,and the treatment group was treated with edaravone combined with phosphocreatine based on the conventional therapy.The clinical efficacy was compared after two weeks' treatment.The blood velocity of middle cerebral artery(MCA),incidence rate of cerebral infarction and death rate were observed and compared between two groups.Besides,National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) was used to evaluate the degree of nervous functional defects.Finally,the incidences of side effects were compared between two groups.ResultsAfter two weeks' treatment,the cerebral vasospasm of two groups were improved as compared with before treatment,the mean blood flow velocity of MCA in treatment group was statistically lower than that of control group(P<0.01),the NIHSS in treatment group was significantly lower than that of control group(P<0.01).There were no significant difference in cerebral infarction incidence,mortality and adverse reactions between two groups(P>0.05).ConclusionEdaravone combined with phosphocreatine was remarkably effective in the prevention of cerebral vasospasm after intracranial aneurysm surgery,and the therapy can improve the prognosis of patients.

[Key words]intracranial aneurysm;vasospasm,intracranial;edaravone;phosphocreatine