幽门螺杆菌感染与糖尿病血管病变

孙艺菡 杨星林 李峰 宋丽娟

·肠道菌群与糖尿病专栏·

幽门螺杆菌感染与糖尿病血管病变

孙艺菡 杨星林 李峰 宋丽娟

糖尿病患者对幽门螺杆菌(Hp)的易感性高于正常人群，且Hp感染可作为糖尿病血管病变的危险因素，但目前对此尚没有统一的结论。Hp感染通过增加急、慢性期反应物和炎性介质、破坏血管内皮细胞、改变血脂水平、氧化状态及凝血状况等机制，参与糖尿病各种血管病变的发生与发展。

幽门螺杆菌；糖尿病血管病变；糖尿病

糖尿病是危害人类健康的重要疾病之一，糖尿病血管病变的防治一直是临床医学重点和难点问题。传统危险因素(包括吸烟、糖尿病病程、年龄、血脂水平等)不能完全解释糖尿病血管病变的发生和发展，提示还存在其他危险因素。近年来，幽门螺杆菌(Hp)感染在糖尿病血管病变中的作用备受关注。多项研究证实糖尿病患者Hp感染率升高，Hp感染是糖尿病心、脑血管和外周血管病变的危险因素之一。本文就目前糖尿病血管病变与Hp感染的相关研究进展作一综述。

1 糖尿病及其血管病变与Hp感染的流行病学研究

1.1 糖尿病与Hp感染 多项研究表明，糖尿病患者的Hp感染率升高。Hsieh等[1]研究表明，2型糖尿病患者的Hp感染率高于健康人，长期Hp感染与高糖化血红蛋白水平显著相关，并可能导致胰岛素分泌减少。Devrajani等[2]证实，糖尿病患者属于Hp感染的高风险人群，因此适当的监测血糖水平能有效预防Hp感染。Hp感染亦可增加糖尿病的患病率，Jeon等[3]对782例60岁以上感染Hp的拉丁美洲老年人进行前瞻性队列研究，证实Hp血清反应阳性的糖尿病患病人数为Hp血清反应阴性者的2.7倍。另外，Hp感染与糖尿病前期糖耐量受损亦密切相关，且相关性随体重指数升高而更显著[4]。

然而，糖尿病者Hp感染率是否与正常人群存在差异尚有争议。Ciortescu等[5]统计发现，糖尿病和非糖尿病患者Hp感染率并无差异(70%vs.73%)。Jafarzadeh等[6]研究亦表明糖尿病患者与健康人群Hp感染率并无明显区别，并推测Hp在糖尿病发病中并非起主要作用，Hp感染也不是非糖尿病患者进行Hp根除治疗的绝对指征。出现以上不一致结果的原因可能为入选标准和剔除标准不同、诊断方法的差异性以及Hp的遗传异构等。另外，糖尿病患者可出现较弱的免疫反应或合并微血管并发症，导致胃黏膜微血管改变，不利于细菌增殖，从而难以产生持久性菌群。

1.2 糖尿病血管病变与Hp感染 糖尿病血管病变包括大血管病变及微血管病变，其中大血管病变多侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉、外周动脉等，微血管病变尤表现于糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变。研究表明，Hp感染可促进各种血管病变的发生、发展。在大血管病变方面，2型糖尿病合并Hp感染患者冠心病和动脉粥样硬化性脑梗死的发生率高[7]。Longo-Mbenza等[8]对合并Hp感染的糖尿病患者进行根除治疗，结果表明Hp根除成功后高密度脂蛋白-胆固醇水平较治疗前升高，脂蛋白、凝血酶/抗纤维蛋白酶Ⅲ复合物、C反应蛋白(CRP)均降低，提示Hp根除治疗可改善脂代谢和凝血状况，降低糖尿病患者心血管疾病的发生危险。此外，急性缺血性脑卒中患者与健康人群相比，Hp感染率明显升高，进一步分析认为，Hp感染促进心、脑血管粥样硬化，从而增加心、脑血管缺血性疾病的发生[9]。在微血管病变方面，2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者较非合并患者的Hp感染率升高，其机制可能为白细胞介素(IL)-8等细胞因子在糖尿病肾病患者中高表达，从而增加肾小球毛细血管通透性，使其对Hp易感，提示Hp感染与糖尿病患者早期肾病有关[10]。根除Hp可减少糖尿病患者微量白蛋白尿[11]。另外，糖尿病患者合并视网膜病变者Hp的感染率也显著高于无视网膜病变者[12]。

然而，少数研究认为糖尿病血管病变与Hp感染并无直接关系。Ongey等[13]将339例糖尿病患者分为Hp IgG抗体阳性组(n=189)及阴性组(n=151)，比较两组心、脑血管病变危险因素，发现两组间甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇水平并无显著差异，表明糖尿病心、脑血管病变与Hp感染之间并无相关性。另外，目前的研究证据尚不足以证明Hp感染在动脉病变的发生、发展过程中发挥作用[14]。

2 Hp感染导致糖尿病血管病变的机制

研究认为Hp感染后通过增加急、慢性期反应物和炎性介质、破坏血管内皮细胞、改变血脂水平、氧化状态及凝血状况，而增加血管病变发生的危险。

2.1 Hp感染引起的炎性反应改变脂代谢 Hp慢性感染后释放大量炎性前物质和血管活性物质如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、肿瘤坏死因子(TNF)-α、类花生酸及急性期蛋白等[15]。其中，IL-6能够增加糖异生和甘油三酯的合成。TNF-α不但可刺激糖异生，还可抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，而LPL是甘油三酯的水解酶，其活性下降可造成甘油三酯分解缓慢，进而使富含甘油三酯的极低密度脂蛋白(VLDL)浓度升高，改变血脂水平，促进血管病变的发生、发展。

另外，Hp产生的脂多糖可刺激炎性反应的发生。其在炎性反应急性期可使甘油三酯和VLDL水平升高，而在慢性感染阶段则使高密度脂蛋白-胆固醇水平下降。其次，脂多糖还能通过诱导过氧化阴离子的释放使氧化型低密度脂蛋白浓度增加。另外，脂多糖还是一种潜在的免疫原性因子，Hp产生的脂多糖并不能诱导IL-1β、IL-6、IL-8的分泌，考虑其可能不参与急性炎性反应过程。脂多糖还可诱导IL-18的产生，而IL-18参与慢性炎性反应，因此，脂多糖可能与慢性炎性反应关系密切。同时，有研究表明，脂多糖可通过激活核因子-κB，抑制人Toll样受体4/髓样细胞分化蛋白2信号通路，诱导 IL-18 和IL-12参与免疫调节的过程，进一步促进血管病变的发生[16]。

2.2 Hp感染导致同型半胱氨酸浓度升高 高同型半胱氨酸血症是糖尿病血管病变的危险因素。同型半胱氨酸在机体内的代谢依赖于B族维生素(维生素B12、维生素B6、维生素B2)和多种酶的参与。相关维生素缺乏导致同型半胱氨酸代谢障碍，致使高同型半胱氨酸血症出现。Hp感染可通过胃部黏膜慢性炎性反应及其运动功能障碍影响叶酸和维生素B12吸收，增加同型半胱氨酸浓度，直接或间接地导致血管内皮损伤及血管平滑肌细胞增殖，加速VLDL氧化，从而激活血小板聚集，启动及加速动脉粥样硬化的形成[17]。但有学者对此持不同观点，认为Hp与动脉粥样硬化的相关性可能与同型半胱氨酸关系不大[18]。

2.3 Hp感染与凝血功能异常 Hp感染可能对内源性凝血功能产生影响，增加异常促凝物质，提高血浆纤维蛋白原含量，使机体处于高凝状态，从而参与动脉粥样硬化，在血栓的形成过程中起重要作用[19]。Hp感染导致的血小板活化也是凝血功能异常的原因之一。其机制可能是，Hp可产生空泡毒素, 空泡毒素能够导致血小板表面的P选择素表达增加，同时增强血小板对血管性血友病因子与蝮蛇蛇毒因子(botrocetin)的凝集反应，从而直接作用于血小板并引起血小板活化[20]。Hp所产生的尿素酶B与人血小板GPⅢa具有交叉的抗原识别表位，引起血小板活化[21]。

2.4 其他可能因素 Hp感染还可能通过其他多种途径参与糖尿病血管病变的发生与发展。如Hp相关抗体与血管壁抗原之间存在交叉反应，这些抗体可能有助于激活在动脉粥样硬化中的炎性细胞，最终影响斑块稳定性[22]。另外， Hp感染可参与细胞凋亡过程，而细胞凋亡在胰岛素抵抗相关疾病中发挥着重要作用[23]。Vafaeimanesh等[24]对211例糖尿病患者进行Hp血清学筛查分组，评估其胰岛素抵抗程度，结果显示Hp阳性组的稳态模型评估-胰岛素抵抗指数为4.5±3.8，阴性组则为3.2±3.3，且差异有统计学意义，表明Hp感染与胰岛素抵抗有一定相关性。胰岛素抵抗可导致内皮功能紊乱及血管平滑肌细胞增殖，进一步触发血管病变。

现阶段，防治糖尿病慢性并发症尤其是糖尿病血管病变仍面临巨大挑战。尽管已有研究表明Hp感染可作为糖尿病血管病变的危险因素之一，参与其发生和发展，然而目前的研究仍存在很大争议，尚需大样本、前瞻性临床研究及深入到细胞、分子水平的基础研究来阐明两者之间的关系。在临床工作中需提高重视，加强对糖尿病血管病变合并Hp感染的早期筛查、预防及治疗，将疾病诊疗更加系统化、综合性、规范化。

[1] Hsieh MC,Wang SS,Hsieh YT, et al.Helicobacter pylori infection associated with high HbA1c and type 2 diabetes[J].Eur J Clin Invest,2013,43(9):949-956.

[2] Devrajani BR,Shah SZ,Soomro AA, et al.Type 2 diabetes mellitus: a risk factor for Helicobacter pylori infection: a hospital based case-control study[J].Int J Diabetes Dev Ctries,2010,30(1):22-26.

[3] Jeon CY,Haan MN,Cheng C, et al.Helicobacter pylori infection is associated with an increased rate of diabetes[J].Diabetes Care,2012,35(3):520-525.

[4] Chen Y,Blaser J.Association between gastric Helicobacter pylori colonization and glycated hemoglobin levels[J].J Infect Dis,2012,205(8):1195-1202.

[5] Ciortescu I,Sfarti C,Stan M, et al.Prevalence of helicobacter pylori infection in patients with diabetes mellitus[J].Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi,2010,113(4):1048-1055.

[6] Jafarzadeh A,Rezayati MT,Nemati M.Helicobacter pylori seropositivity in patients with type 2 diabetes mellitus in south-east of Iran[J].Acta Med Iran,2013,51(12):892-896.

[7] 陈良苗,卢学勉,杨虹,等.幽门螺旋杆菌感染与糖尿病患者大血管病变[J].中国动脉硬化杂志,2010,18(4):334-336.

[8] Longo-Mbenza B,Nsenga JN,Mokondjimobe E, et al.Helicobacter pylori infection is identified as a cardiovascular risk factor in Central Africans[J].Vasc Health Risk Manag,2012,6:455-461.

[9] Fagoonee S,De Angelis C,Elia C, et al.Potential link between Helicobacter pylori and ischemic heart disease: does the bacterium elicit thrombosis [J].Minerva Med,2010,101(2):121-125.

[11] Tanriverd O.Association of helicobacter pylori infection with microalbuminuria in type 2 diabetic patients[J].Turk J Gastroenterol,2011,22(6):569-574.

[12] 徐应波,殷晓娥,尹婷,等.幽门螺杆菌感染与2型糖尿病视网膜病变的相关性[J].中国医学创新,2012,9(26):11-12.

[13] Ongey M,Brenner H,Thefeld W, et al.Helicobacter pylori and hepatitis A virus infections and the cardiovascular risk profile in patients with diabetes mellitus: results of a population-based study[J].Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2004,11(6):471-476.

[14] Wada Y,Hamamoto Y,Kawasaki Y, et al.The eradication of helicobacter pylori does not affect glycemic control in Japanese subjects with type 2 diabetes[J].Jpn Clin Med,2013,4:41-43.

[15] D′elios MM,Czinn SJ.Immunity, inflammation, and vaccines for Helicobacter pylori[J].Helicobacter,2014,19(Suppl 1):19-26.

[16] Shimoyama A,Saeki A,Tanimura N, et al.Chemical synthesis of Helicobacter pylori lipopolysaccharide partial structures and their selective proinflammatory responses[J].Chemistry,2011,17(51):14464-14474.

[17] Evrengul H,Tanriverdi H,Kuru O, et al.Elevated homocysteine levels in patients with slow coronary flow: relationship with Helicobacter pylori infection[J].Helicobacter,2007,12(4):298-305.

[18] Wang Y,Zhang L,Moslehi R, et al.Long-Term garlic or micronutrient supplementation, but not anti-Helicobacter pylori therapy, increases serum folate or glutathione without affecting serum vitamin B-12 or homocysteine in a rural Chinese population[J].J Nutr,2009,139(1):106-112.

[19] 王虎清,吴海琴,张欣,等.HP感染对脑梗死患者凝血功能的影响[J].中国血液流变学杂志,2011,21(3):419-422.

[20] 林香春,佐藤金夫,尾崎由基男.幽门螺杆菌空胞毒素对血小板功能的影响[J].中国微循环,2009,13(3):191-193.

[21] 白艳艳,王兆钺,白霞,等.抗幽门螺杆菌尿素酶B单抗对人血小板聚集与活化的影响及其机制研究[J].中华血液学杂志,2006,27(3):166-169.

[22] Franceschi F,Sepulveda AR,Gasbarrini A, et al.Cross-reactivity of anti-CagA antibodies with vascular wall antigens: possible pathogenic Link between Helicobacter pylori infection and atherosclerosis[J].Circulation,2002,106(4):430-434.

[23] de Bernard M,Josenhans C.Pathogenesis of helicobacter pylori infection[J].Helicobacter,2014,19(Suppl 1):11-18.

[24] Vafaeimanesh J, Bagherzadeh M, Heidari A, et al. Diabetic patients infected with helicobacter pylori have a higher insulin resistance degree[J]. Caspian J Intern Med,2014,5(3):137-142.

RelationshipbetweenHelicobacterpyloriinfectionanddiabeticvasculopathy

SunYihan,YangXinglin,LiFeng,SongLijuan.

DepartmentofEndocrinology,TheFirstPeople′sHospitalofJining;SchoolofMedicineandLifeSciences,JinanUniversity，ShandongAcademyofMedicalSciences,Jining272000,ChinaCorrespondingauthor:YangXinglin，Email:yangxinglin5@126.com

The susceptibility to Helicobacter pylori (Hp) is significantly higher in patients with diabetes than that in healthy controls.There is still controversial about whether Hp infection is the risk factor of diabetic vasculopathy.Hp infection may involve in the occurrence and development of diabetic vasculopathy by accelerating acute and chronic inflammation reaction,increasing inflammatory factors,injurying vascular endothelial cells, changing plasma lipid profile,altering the state of oxidation and influencing the coagulative function, etc.

Helicobacter pylori;Diabetic vasculopathy;Diabetes mellitus

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：38-40)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.009

272000 济宁市第一人民医院内分泌科，济南大学 山东省医学科学院医学与生命科学学院

杨星林，Email:yangxinglin5@126.com

2014-08-15)