甲状腺癌与桥本甲状腺炎及其他相关危险因素的研究

于亚静 杨彩哲 关小宏 王良宸 吴石白 刘明 肖黎 张妲 刘朝阳

·短篇论著·

甲状腺癌与桥本甲状腺炎及其他相关危险因素的研究

于亚静 杨彩哲 关小宏 王良宸 吴石白 刘明 肖黎 张妲 刘朝阳

目的探讨甲状腺癌与桥本甲状腺炎及其他相关危险因素的关系。方法采用回顾性研究方法分析2001年1月—2013年9月于空军总医院经手术治疗的1 141例甲状腺结节患者的临床资料，其中，病理诊断为甲状腺癌270例，甲状腺良性结节871例(甲状腺腺瘤194例，结节性甲状腺肿341例，腺瘤性结节性甲状腺肿336例)。比较甲状腺癌患者及甲状腺良性结节患者在桥本甲状腺炎、性别、年龄、病程、结节大小、甲状腺功能等方面的差异，并采用Logistic回归法分析甲状腺癌的危险因素。结果与甲状腺良性结节患者相比，甲状腺癌患者合并桥本甲状腺炎比例较高(t=20.534，P<0.01)、患者较年轻(t=0.855,P<0.01)、结节直径较小(t=-5.927，P<0.01)，促甲状腺激素(TSH)水平 (t=2.380,P<0.05)、甲状腺球蛋白抗体异常率 (χ2=16.088,P<0.01)及甲状腺过氧化物酶抗体异常率 (χ2=7.023,P<0.01)均较高。Logistic回归分析显示桥本甲状腺炎[优势比(OR)=1.829，95%CI：1.163～2.877，P<0.01]、年龄≤45岁(OR=1.716，95%CI：1.166～2.528，P<0.01)、结节直径≤1 cm(OR=4.261，95%CI：2.467～7.360，P<0.01)是甲状腺癌的危险因素。结论桥本甲状腺炎可能是甲状腺癌的危险因素，对于促甲状腺激素、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体水平较高的甲状腺结节患者应高度关注，加强随访。

甲状腺癌；桥本甲状腺炎；甲状腺良性结节

甲状腺癌的病理分型为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、髓样癌、未分化癌等，其中以乳头状癌最为常见。桥本甲状腺炎(HT)为临床中最常见的甲状腺炎性反应，是自身免疫性甲状腺炎的一种。近年来，两者发病率都明显上升，甲状腺癌合并HT也呈上升趋势，两者是否有关尚存争议。有学者认为自身免疫性甲状腺炎是甲状腺癌的前期阶段，甲状腺乳头状癌合并HT较甲状腺良性结节合并HT 高3倍左右[1-3]。也有部分学者持相反观点，认为甲状腺结节恶性率与是否合并HT无关[4-5]。国内有关甲状腺癌与HT相关性的研究较少，本文拟通过对临床资料回顾性分析，探讨甲状腺癌与HT的关系。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2001年1月—2013年9月在北京空军总医院因甲状腺结节手术病例共1 141例，其中甲状腺癌270例，甲状腺良性结节871例，包括甲状腺腺瘤194例，结节性甲状腺肿341例，腺瘤性结节性甲状腺肿336例。其中，资料完整能明确是否存在HT的病例共797例，依据病理诊断甲状腺癌205例，其中甲状腺乳头状癌196例，甲状腺滤泡状癌6例，髓样癌2例，未分化癌1例；甲状腺良性结节592例，其中甲状腺腺瘤115例，结节性甲状腺肿241例，腺瘤性结节性甲状腺肿236例。

1.2 方法 采用回顾性研究方法分析比较甲状腺癌、甲状腺良性结节在是否合并HT、性别、年龄、病程、结节大小、甲状腺功能等方面的差异，并采用Logistic回归分析法分析甲状腺癌的危险因素。

甲状腺功能7项检测采用ADVIA Centaur XP Immuneassay system(西门子公司)，应用化学发光法检测，正常值参考范围分别为甲状腺球蛋白抗体(TgAb，0～60 U/ml)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb，0～60 U/ml)、促甲状腺激素(TSH，0.4～6.71 mIU/L)、血清游离T3(3.5～6.5 pmol/L)、血清游离T4(10～23 pmol/L)、血清总T3(0.92～2.79 nmol/L)、血清总T4(58.1～165.2 nmol/L)。

甲状腺结节的诊断标准为病理诊断，甲状腺结节分为恶性结节和良性结节，其中甲状腺恶性结节病理分型为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、髓样癌、未分化癌。甲状腺良性结节病理分型为甲状腺腺瘤、结节性甲状腺肿、腺瘤性结节性甲状腺肿。

HT的诊断标准依据中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》:(1)甲状腺肿大、韧、有时峡部大或不对称、或伴结节，临床凡患者具有典型的临床表现，只要血中TgAb或TPOAb阳性就可诊断。(2)表现不典型者，需要有高滴度的抗甲状腺抗体测定结果才能诊断，即两种抗体用放射免疫分析法测定时，连续2次结果大于或等于60%。或经病理证实是HT。

2 结果

2.1 甲状腺癌和甲状腺良性病变患者临床资料比较 甲状腺癌患者的男、女比例为1∶2.79，甲状腺良性病变患者为1∶3.31。与甲状腺良性结节患者相比，甲状腺癌患者合并HT的比例较高，患者较年轻，结节直径较小，TSH水平较高，TgAb及TPOAb异常率均较高(P均<0.01)，见表1。

2.2Logistic回归分析Logistic回归分析显示,HT[优势比(OR)=1.829，95%CI：1.163～2.877，P<0.01]、年龄≤45岁(OR=1.716，95%CI:1.166～2.528，P<0.01)、结节直径≤1 cm(OR=4.261，95%CI：2.467～7.360，P<0.01)是甲状腺癌的危险因素(表2)。

3 讨论

目前，关于HT合并甲状腺癌的具体发病机制尚未明了，主要有共同病因学说(辐射、内分泌失调、免疫紊乱、高碘)、癌前病变学说、淋巴细胞浸润学说等[6-8]。本研究结果显示甲状腺结节中甲状腺癌的比例为23.6%(270/1 141)，甲状腺良性结节76.3%(871/1 141)。甲状腺癌患者合并HT的比例为30.2%(62/205)，甲状腺良性结节患者合并HT的比例为15.7%(93/592)，甲状腺癌患者合并HT比例明显高于甲状腺良性结节各组。Logistic回归统计分析示HT是甲状腺癌的危险因素，提示甲状腺癌和HT可能存在相关性。

性别是否是甲状腺癌危险因素尚存争议，李拓等[9]研究结果显示性别是甲状腺恶性结节的独立危险因素，男性患者甲状腺结节为恶性的风险较女性增加0.78倍。Repplinger等[2]研究显示，性别不是甲状腺癌的危险因素。闫慧娴等[10]研究显示，男、女甲状腺癌患者在一般临床特征、超声检查特点以及肿瘤分期、淋巴结转移、甲状腺外侵袭等方面均存在一定的差异，男性超声检查中边界不清晰更常见，晚期弥漫性血管内凝血比例、淋巴结转移发生率更高，生存率更低，该差异可能是饮食、环境、激素水平、基因突变等多因素共同作用的结果。本组研究结果显示，甲状腺良、恶性结节均以女性患者居多，两者无差异，甲状腺癌患者伴HT男女比例为1∶4.63。Logistic回归分析显示性别并不是甲状腺癌的危险因素，不排除样本较小原因，仍需多中心、大样本研究进一步证实。

表1 甲状腺癌和甲状腺良性结节患者的临床资料比较

注：TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TPO：甲状腺过氧化物酶； TSH：促甲状腺激素;a:秩和检验；b:卡方检验

表2 甲状腺癌危险因素Logistic回归分析结果

对于年轻的小结节患者是否更有患癌风险目前尚存争议。本研究结果显示甲状腺癌患者平均年龄低于甲状腺良性结节患者，Logistic回归分析显示年龄是甲状腺癌的危险因素。甲状腺良性结节患者结节的平均直径较甲状腺癌患者小，Logistic回归统计分析示结节较小是甲状腺癌的危险因素。Haymart等[11]认为并非年轻和小结节的患者就有一个更高的患癌率，而是由于老年和女性良性结节患者选择手术治疗的可能性比较高，检测手段的提高和正常体检意识的增强，可能导致有些恶性结节能在早期被发现并切除，从而导致年龄、结节直径偏小，而对于有些患者，在确定为良性结节后可能选择随访观察而不是手术切除，因此可能导致年龄、结节的直径偏大，故单凭年龄、结节直径不能判断结节良恶性。

TSH水平升高是甲状腺癌潜在的危险因子[12]。TSH是一种由腺垂体分泌的促甲状腺生长因子，有促进甲状腺滤泡上皮细胞增生、甲状腺激素合成及释放的作用，TSH分泌过多，促进cAMP的合成，激活cAMP依赖蛋白激酶信号转导系统，促进表皮生长因子介导的细胞增殖，减少转化生长因子β1产生，刺激甲状腺滤泡细胞生长，增加肿瘤发生的危险[13]。本研究中，甲状腺癌患者的TSH 水平高于甲状腺良性结节患者,与TSH可能是甲状腺结节恶变原因的观点一致。

HT为自身免疫性甲状腺疾病，患者血清中多存在高滴度TgAb、TPOAb，检出率可达90%～95%，甲状腺乳头状癌患者这两种抗体均可阳性，且甲状腺乳头状癌周围常有淋巴细胞浸润，提示自身免疫炎症反应可能会促进甲状腺乳头状癌的生长和转移[14]。Fiore等[15]研究显示，HT与甲状腺癌相关性的机制之一为TPOAb和TgAb的作用，认为TgAb更有意义，TgAb可识别甲状腺癌和HT的共同的甲状腺球蛋白抗原表位，促使HT进展为甲状腺癌。

本研究中甲状腺癌患者TPOAb、TgAb水平均高于甲状腺良性结节患者，提示TPOAb和TgAb水平升高可能是HT和甲状腺癌的共同发病机制。当然，本研究仍存在一些局限性，如病例数有限，手术病例多倾向于恶性，HT患者为伴发甲状腺结节患者，统计结果可能存在偏倚，这需要今后进一步进行大样本、多中心及前瞻性临床研究，总之，本研究提示甲状腺癌与HT存在相关性，HT是甲状腺癌的危险因素，对于HT患者，要定期随访，应高度关注TSH、TgAb、TPOAb水平较高的甲状腺结节患者，并加强随访。

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Relationshipbetweenthyroidcarcinoma,Hashimoto′sthyroiditisandotherrelatedriskfactors

YuYajing*,YangCaizhe,GuanXiaohong,WangLiangchen,WuShibai,Liuming,Xiaoli,ZhangDa,LiuChaoyang.

*HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,ChinaCorrespondingauthor:Yangcaizhe,Email:yangcaizhe2008@163.com

ObjectiveTo explore the relationship between thyroid carcinoma, Hashimoto′s thyroiditis and other related risk factors.MethodsA retrospective analysis was used to analyze 1 141 postoperative patients with thyroid nodules in Air Force General hospital during 2001.1—2013.9 .According to the pathological results, there were 270 cases of thyroid carcinomas, 871 cases of thyroid benign nodules including 194 cases of thyroid adenoma, 341 cases of nodular goiter, 336 cases of adenomatous nodular goiter. Difference between patients with thyroid carcinoma and benign thyroid nodules was compared, including the prevalence of Hashimoto′s thyroiditis and other factors such as gender, age, course of disease, size of nodules, thyroid function, etc.Logisticregression analysis was used to explore the risk factors of thyroid carcinoma.ResultsCompared with patients with benign thyroid nodules, the prevalence of Hashimoto′s thyroiditis was higher(t=20.534,P<0.01), the age was younger(t=0.855,P<0.01), the diameter of the nodules was smaller(t=-5.927,P<0.01) in patients wih thyroid carcinoma.And the level of thyroid stimulating hormone(TSH,t=2.380,P<0.05), the percentage of abnormal thyroid globulin antibody (χ2=16.088,P<0.01)，the percentage of abnormal thyroid peroxidase antibody(χ2=7.023,P<0.01)were all higher in patients with thyroid carcinoma.Logisticregression analysis indicated that Hashimoto′s thyroiditis [odd ratio(OR)=1.829,95%CI:1.163-2.877,P<0.01]，age(≤45 years)(OR=1.716,95%CI:1.166-2.528,P<0.01),the diameter of the nodules≤1 cm(OR=4.261，95%CI：2.467-7.360，P<0.01) were risk factors of thyroid carcinoma.ConclusionHashimoto′s thyroiditis may be a risk factor of thyroid carcinoma. Besides, more concern and intensive follow-up should be recommended for patients with increased TSH, thyroid globulin body,thyroid peroxidase antibody levels.

Thyroid carcinoma;Hashimoto′s thyroiditis;Thyroid benign nodules

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：27-30)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.006

075000 张家口，河北北方学院(于亚静，刘朝阳)； 100142 北京空军总医院内分泌科(杨彩哲，关小宏，王良宸，吴石白，肖黎，张妲)，病理科(刘明)

杨彩哲，Email:yangcaizhe2008@163.com

2014-07-04)