注射用两性霉素B脂质体致贫血、血小板减少不良反应1例*

颜明明 孙佩男 武卓 张亮 赵晖 钟明康*

（复旦大学附属华山医院药剂科 上海 200040）

注射用两性霉素B脂质体致贫血、血小板减少不良反应1例*

颜明明**孙佩男 武卓 张亮 赵晖 钟明康***

（复旦大学附属华山医院药剂科 上海 200040）

20岁女性患者，确诊系统性红斑狼疮4年，口服甲泼尼龙8 mg, qd治疗超过1年。既往无食物、药物过敏史。患者因头痛、发热入院，入院行腰椎穿刺，墨汁染色见新型隐球菌。给予两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶治疗。两性霉素B脂质体用药15 d后，患者出现贫血、血小板降低，血红蛋白最低降至80 g/L，血小板最低降至71×109/L，停药1月余后血小板恢复正常，血红蛋白于1年后恢复正常。

贫血 血小板减少 两性霉素B脂质体 药品不良反应

1 临床资料

患者女，20岁，患有系统性红斑狼疮，口服甲泼尼龙8 mg，qd。因无明显诱因下出现头痛伴反复发热于2014年4月10日入院。人院后行腰椎穿刺，脑脊液墨汁染色见新型隐球菌；脑脊液乳胶凝集实验阳性，滴度＞1∶1 280。脑脊液生化检验：蛋白1.01 g/L，糖1.56mmol/L，氯化物116 mmol/L。明确诊断为隐球菌脑炎，给予两性霉素B脂质体联合5-氟胞嘧啶抗感染治疗。用药15 d后，患者出现血红蛋白、红细胞和血小板降低，血红蛋白最低降至80 g/L，红细胞降低至2.63×1012/L，血小板最低降至71×109/L。

2 给药方法

临床治疗方案首日静脉滴注给予两性霉素B脂质体注射剂（商品名：锋克松，10 mg/瓶，生产批号：130903）10 mg，次日给予20 mg，第三日给予40 mg，第四日剂量增加至70 mg，并以此剂量维持治疗，同时联合5-氟胞嘧啶（1.5 g，qid）口服抗感染治疗，至4月22日，患者出现恶心，呕吐，呕吐物为胃内容物，考虑为5-氟胞嘧啶引起的胃肠道不良反应。在应用甲氧氯普胺（胃复安）止吐后患者仍不能耐受，因此停5-氟胞嘧啶，采用两性霉素B脂质体单药治疗，至两性霉素B脂质体静脉累积剂量1 570 mg后停药，改为氟康唑500 mg/d维持治疗。

两性霉素B脂质体最常见的不良反应是急性输液反应，患者出现畏寒、发热。为预防两性霉素B脂质体不良反应，应采取如下措施：①静脉给予两性霉素B脂质体的同时给予糖皮质激素（地塞米松）1 mg预防性用药；②静脉滴注时，用黑色布套遮挡输液瓶及输液管，或就地取材用双层黑塑料膜进行遮挡，以免药液的效价降低或失效；③ 静脉滴注的速度控制在20～30滴/min。

3 不良反应

注射用两性霉素B脂质体用药15 d后，患者出现血红蛋白、红细胞和血小板降低，血红蛋白最低降至80 g/L，红细胞降低至2.63×1012/L，血小板最低降至71×109/L。停药1月余后，血小板升至正常，达136×109/L。2015年8月，患者返回本院随访，复查血红蛋白升至121 g/L，红细胞升至4.31×1012/L（表1）。

表1 患者血常规检查结果

4 讨论

两性霉素B系从节状链霉菌（Streptomyces nodosus）的发酵培养液中提炼制得，属多烯类抗真菌抗生素[1-2]，它与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致真菌内钾离子、核苷酸、氨基酸等外泄破坏正常代谢而发挥其抗菌作用，是目前抗菌谱最广的抗真菌药物。两性霉素B抗真菌作用强，但因其不良反应大且严重，限制了其在临床中的应用[1,3]。其制剂经脂质体包裹后增加了对真菌细胞膜内麦角固醇的亲和力，降低了对哺乳动物细胞膜胆固醇的亲和力，从而提高了其抗菌活性，且大大地降低了对宿主器官的损伤[3-4]。

两性霉素B脂质体的主要不良反应为寒战、发热、血管炎、低血钾、肾毒性、肝毒性，而对于血小板减少和贫血的不良反应相对较少[5-6]。任永亚等[7]报道1例男性患者，因“发热伴乏力3 d”入院。经骨髓穿刺检查确诊为急性髓系白血病，该患者两次在化疗间歇期应用两性霉素B脂质体后，均出现血小板减少的现象；排除化疗药物与白血病肿瘤细胞因素的影响，在应用两性霉素B脂质体后才出现血小板减少，停用后恢复正常；并且患者脑梗死后出血现象与血小板减少同步。日本鹿儿岛大学Shigemi等[8]报道两性霉素B脂质体致红细胞减少、贫血和血小板减少病例，21例患者中7例出现红细胞减少，10例出现贫血，11例出现血小板减少，导致以上不良反应发生的两性霉素B脂质体的剂量分别为：4.0,3.3和3.0 mg/kg/d，两性霉素B脂质体剂量与红细胞减少和贫血的发生有很好的相关性。Sundar等[9]报道304名患者中，有5人在用单剂量两性霉素B脂质体后出现血小板减少，发生率达2%，而对于多次用药的患者，血小板减少的发生率高达57.9%，两性霉素B脂质体的剂量同样与血小板减少之间有很好的相关性。

最初治疗方案中采用两性霉素B脂质体与5-氟尿嘧啶联合治疗，而5-氟尿嘧啶不良反应中，偶见贫血、血小板，此时致贫血和血小板减少的药物不能排除5-氟尿嘧啶，但患者用药7 d后，因胃肠道反应停用5-氟尿嘧啶后，患者仍有贫血和血小板降低，此时的贫血和血小板减少很可能是由两性霉素B脂质体引起。

药物引起红细胞减少、血小板减少的发生机制尚未完全阐明。两性霉素B不良反应多，限制了其在临床的应用。两性霉素B脂质体等新剂型的研制成功在一定程度上降低了不良反应，但从报道的不良反应分析看，安全性仍不容忽视。因此，在临床应用过程仍需注意观察、监测，合理应用，加强临床监护。

[1] Deray G. Amphotericin B nephrotoxicity[J]. J Antimicrob Chemother, 2002, 49 (Suppl 1): 37-41.

[2] Falagas ME, Ntziora F, Betsi GI,et al. Caspofungin for the treatment of fungal infections: a systematic review of randomized controlled trials[J]. Int J Antimicrob Agents, 2007, 29(2): 136-143.

[3] Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C,et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients withpersistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group[J]. N Engl J Med, 1999, 340(10): 764-771.

[4] Wingard JR, White MH, Anaissie E,et al. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. L Amph/ABLC Collaborative Study Group[J]. Clin Infect Dis, 2000, 31(5): 1155-1163.

[5] Fischer MA, Winkelmayer WC, Rubin RH,et al. The hepatotoxicity of antifungal medications in bone marrow transplant recipients[J]. Clin Infect Dis, 2005, 41(3): 301-307.

[6] Cornely OA, Maertens J, Bresnik M,et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial)[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44(10): 1289-1297.

[7] 任永亚, 韩悦, 叶春梅, 等. 脂质体两性霉素B引起血小板减少合并脑梗死后出血1例[J]. 江苏医药, 2011, 37(9): 1111.

[8] Shigemi A, Matsumoto K, Ikawa K,et al. Safety analysis of liposomal amphotericin B in adult patients: anaemia, thrombocytopenia, nephrotoxicity, hepatotoxicity and hypokalaemia[J]. Int J Antimicrob Agents, 2011, 38(5): 417-420.

[9] Sundar S, Chakravarty J, Agarwal D,et al. Single-dose liposomal amphotericin B for visceral leishmaniasis in India[J]. N Engl J Med, 2010, 362(6): 504-512.

One case reports on intravenous domestic liposomal amphotericin B induced anemia and thrombocytopenia*

YAN Mingming**, SUN Peinan, WU Zhuo, ZHANG Liang, ZHAO Hui, ZHONG Mingkang***(Department of Pharmacy, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

A 20-year-old woman was diagnosed as systemic lupus erythematosus 4 years ago, and has orally taken methylprednisolone at 8 mg, qd for more than one year. She has no drug or food hypersensitivity history. She was hospitalized due to headache and fever. Lumbar puncture was preformed to her and ink staining showed an infection ofCryptococcus neoformans. Liposomal amphotericin B combined fluorocytosine were administered. Anemia and thrombocytopenia appeared in the patient after 15 days of treatment, in which hemoglobin and platelet count declined to 80 g/L and 71×109/L. The platelet count was returned to normal one month after the drug was discontinued and the hemoglobin was recovered to normal after one year.

anemia; thrombocytopenia; liposomal amphotericin B; drug adverse reaction

R978.5

C

1006-1533(2015)21-0071-02

2015-09-14）

2012年上海市科委产学研医项目（12DZ1930402）

**作者简介：颜明明（1979-），女，博士，主管药师，从事细菌耐药机制研究。E-mail: mmyan2013@163.com

***通讯作者：钟明康（1963-），男，教授，博士生导师，主要从事抗菌药物合理应用及细菌耐药机制研究。E-mail: mkzhong@medmail.com.cn