芬吗通治疗卵巢储备功能下降及卵巢早衰的临床研究

刘梅云，李烨，郝婉姣

（河北大学附属医院生殖医学科，保定 071000）

卵巢储备功能下降（DOR）与卵巢早衰（POF）均是因卵巢因素引起的女性生殖内分泌功能障碍［1-3］，患者的雌激素水平降低，不仅会因不排卵诱发不孕，还将增加妇女患骨质疏松、心脑血管疾病与神经退行性病变的风险，针对DOR 与POF 的治疗势在必行。有研究表明芬吗通能够改善女性患者的子宫内膜并提高妊娠率［4］，本研究对DOR、DOF 患者分 别 采 用 芬 吗 通（Abbott Healthcare products B.V，荷兰）和传统西药补佳乐（戊酸雌二醇，Delpharm Lille SAS，法国）进行治疗，比较二者的临床治疗效果，并探讨芬吗通的作用，为临床用药安全提供依据。

资料与方法

一、研究对象

所选病例均来源于本院生殖医学科门诊及住院部2009年3月至2013年12月诊断明确的DOR 与POF的患者，共120例。

二、研究方法

1.分组：先以随机数字表法分为芬吗通治疗组（治疗组）和人工周期治疗组（对照组），各60例，随后按照FSH 水平，将患者分为DOR 组（10 U／L＜FSH＜40U／L）和POF组（FSH＞40U／L）。

2.观察指标［5］：分别检测治疗前后两组患者的年龄分布，性激素水平（包括FSH、LH、E2），及血脂情况［包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）］。

3.DOR 的 临 床 诊 断 标 准［6］：符 合 以 下2 项，（1）性激素6项：基础FSH：10～40U／L；（2）阴道B超：早卵泡期卵巢体积≤3cm3，或窦状卵泡数＜4个。

4.POF的诊断标准［7-8］：青春期没有第二性征发育，表现为原发性闭经或第二性征及生殖器官发育正常，表现为继发性闭经。患者最早期的临床症状为不孕，中晚期会有排卵减少、月经不规律、甚至闭经；或继发性闭经；患病前月经改变的形式多样：月经稀发、不规则子宫出血等，或直接闭经；雌激素低下的表现，有出汗、潮热、外阴干痒、阴道灼烧感、尿频、排尿费力、失眠、抑郁、记忆力减退等；40岁前绝经。实验室检查：第一次测定FSH＞40U／L，间隔1个月以上再次测定显示FSH 的持续升高，E2＜73.2pmol／L，血清FSH 升高敏感性高于E2。盆腔B超提示子宫偏小或者正常，卵巢未见明显卵泡。

5.纳入病例标准：年龄16～40岁；疾病的诊断符合其诊断标准；研究对象知情并愿意参加本研究，同时签署知情同意书。

6.排除病例标准：年龄≤16岁或≥40岁的妊娠期或哺乳期妇女；合并可能对药物疗效造成影响的各种疾病（如合并各种严重的慢性病）；合并严重的原发性疾病，如心血管系统、肝、肾、造血系统等疾病，精神疾病患者；在进行研究过程中，未按规定服用药物，或者对疗效无法判定或其资料不全等研究对象；患有消化道类疾病以及肝功能异常者。

7.疗效标准：（1）有效：阴道干涩、性交痛及外生殖器萎缩的症状得到显著改善；停药后能够恢复自然月经3 个周期以上，但月经周期较长（一般＞40d），月经量少；或者停止用药2个月后能够恢复自然月经，同时月经无稀少，以上表现出现3个月以上。（2）无效：阴道干涩、性交痛及外生殖器萎缩的情况未出现改善，停药后无月经来潮。

8.治疗方法：在出现月经现象的第2～4 天行血清性激素与血脂的测定，FSH、LH 与E2的2次检查时间最少间隔1 个月，应用电化学发光法（日立-7600生化检测仪，日本；贝克曼-DXI800化学发光仪，美国）进行测定。治疗组应用芬吗通治疗，服用方法与剂量：1 粒／次，1 次／日，于饭后0.5h 口服。对照组应用补佳乐治疗，服用方法与剂量：1片／日，于晚餐后0.5h口服，需连续服用21d，并于最后10d每日加服微粒化黄体酮（Laboratories Besins International，法国）200mg。停药后如果出现月经来潮，于行经第5天开始重复使用；若未出现月经来潮，则在停药后7d继续依从上述用药方案服用1个周期。在本研究中，以3个周期为1个疗程。两组均治疗1个疗程后进行结果记录与统计结果分析［1，9］。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况比较

治疗组和对照组患者的年龄分布均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。

二、治疗后两组患者血清性激素值比较

治疗后，治疗组的DOR、POF 患者血清FSH、LH 水平较治疗前均出现下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组DOR 患者治疗后E2值水平比治疗前略有下降，但差异无统计学意义（P ＞0.05），而POF患者治疗后E2值水平比治疗前显著上升（P＜0.05）；对照组DOR、POF 患者治疗后血清FSH 和LH 水平较治疗前均下降，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；对照组DOR 患者治疗后E2值水平比治疗前略有下降，但差异无统计学意义（P＞0.05），而POF 患者治疗后E2值水平比治疗前上升，但差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表1 两组患者年龄分布及平均年龄比较［n，（±s）］

表1 两组患者年龄分布及平均年龄比较［n，（±s）］

年龄分布（岁）组 别 例数平均年龄（岁）20～＜30 30～＜35 35～＜40治疗组 DOR 患者 37 5 17 12 31.3±4.1 POF患者 23 3 6 14 34.5±3.8对照组 DOR 患者 35 6 13 16 33.4±5.2 POF患者25 3 11 11 32.9±4.7

表2 治疗后两组患者血清性激素值比较（±s）

表2 治疗后两组患者血清性激素值比较（±s）

注：与同分区治疗前比较，＊P＜0.05

组 别 例数 FSH（U／L） LH（U／L） E2（pmol／L）治疗组DOR 患者POF患者治疗前 37 26.32±12.33 16.44±10.66 188.55±50.56治疗后 37 17.56±5.23 9.52±2.46 135.55±35.83治疗前 23 50.45±20.45 29.38±17.58 54.72±23.54治疗后 23 38.76±9.34 24.54±7.53 94.37±21.45＊DOR 患者治疗前 35 27.37±15.56 16.76±10.98 208.76±56.73治疗后 35 19.42±9.28 11.17±6.68 148.32±38.37对照组POF患者治疗前 25 53.49±23.43 32.65±17.65 56.37±21.76治疗后25 42.41±11.78 28.42±10.15 85.64±19.35

三、治疗后两组患者血脂水平比较

两组患者治疗后与治疗前相比较，HDL-C值显著上升，TC、TG 及LDL-C值均下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组与对照组比较，治疗后TC、TG、HDL-C及LDL-C 值差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

四、治疗后两组治疗效果比较

治疗组与对照组的治疗效果相比较，治疗组有效率优于对照组（P＜0.05）；治疗组DOR、POF患者与对照组同区比较，差异有显著性差异（P＜0.05）（表4）。

表3 治疗后两组患者血脂水平比较（±s）

表3 治疗后两组患者血脂水平比较（±s）

注：与同分区治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组同区比较，＃P＜0.05

组 别 例数 TC（mmol／L） TG（mmol／L） HDL-C（mmol／L） LDL-C（mmol／L）治疗组DOR 患者POF患者治疗前 37 5.97±1.53 2.76±0.73 1.48±0.42 2.91±0.52治疗后 37 5.11±0.63＊＃ 1.74±0.18＊＃ 1.98±0.19＊＃ 2.32±0.21＊＃治疗前 23 4.56±0.45 2.44±0.53 1.26±0.32 3.15±0.34治疗后 23 3.68±0.44＊＃ 1.85±0.14＊＃ 1.68±0.11＊＃ 2.84±0.25＊＃DOR 患者治疗前 35 5.28±1.76 2.90±0.39 1.61±0.67 3.14±0.56治疗后 35 4.53±0.46＊ 1.88±0.19＊ 1.79±0.18＊ 2.58±0.22＊对照组POF患者治疗前 25 4.76±0.54 2.78±0.68 1.46±0.44 3.21±0.23治疗后 25 4.17±0.24＊ 1.75±0.15＊ 1.55±0.17＊ 3.13±0.30＊

表4 治疗后两组患者治疗效果比较（n，%）

讨 论

POF和DOR 的机制尚不完全明了［10］，目前临床上常用传统的人工周期性激素替代疗法治疗，传统的人工周期疗法具有服药方便、疗效显著、迅速的特点，能有效缓解患者的围绝经期症状，改善患者的生活质量，到目前为止还没有确切有效的方法能恢复卵巢的功能，但该法可形成规律性撤退性出血，促进生殖器和第二性征发育，部分年轻的女性患者可通过负反馈机制来抑制FSH 的释放，从而降低血清FSH 水平，进而使卵泡恢复对内源性FSH 的敏感度，促进卵泡的发育及排卵。不过由于激素治疗的禁忌症及副作用，患者有所顾虑，长期激素替代治疗的安全性及可接受性仍有争议。此外，停药后往往容易复发，而且有研究显示长期使用雌激素可增加乳腺癌的风险［11］。另外，雌激素还有增加子宫内膜癌的风险［12］。芬吗通治疗DOR 及POF 简单便捷，为患者的治疗开拓了新的局面。

本研究观察了芬吗通对于围绝经期DOR 和POF患者，能改善阴道干涩、性交痛及性器官萎缩症状，显著提高了生活质量，两组DOR 患者及POF患者治疗后有效率比较，治疗组优于对照组，芬吗通和传统的人工周期的性激素的替代疗法均有很好的疗效，但芬吗通的疗效更为明显。另一方面，经芬吗通治疗后，患者的血清性激素水平均有所改善，与文献报道［13］相似。在DOR 患者FSH、LH 及E2值水平均较治疗前略有下降，但统计学上均无显著性差异；在POF患者FSH、LH 水平较治疗前明显下降，但差异无统计学意义，E2值水平比治疗前明显上升，差异具有统计学意义。有研究表明，芬吗通的治疗作用并不能完全通过改善体内激素水平，可能另有机制［14］。而治疗后两组DOR 患者和POF 患者的HDL-C与治疗前比较均有明显上升；TC、TG 及LDL-C与治疗前比较均有所下降。治疗组和对照组比较，TC、TG、HDL-C 及LDL-C 水平均有差异，表明芬吗通在纠正血脂方面更具有优势，对防治DOR 及POF患者的高脂血症，预防动脉硬化，冠状动脉性心脏病及提高生活质量等方面具有积极的意义［15-17］。

本研究通过对比治疗组与对照组的临床效果、激素水平变化、血脂的改善，说明对于DOR 和POF患者：（1）芬吗通能有效缓解患者的临床症状，其疗效与传统的人工周期性激素替代疗法疗法有等效性，且有效率优于传统人工周期性激素替代疗法。（2）芬吗通使患者的血清性激素水平有所改善，FSH、LH 及E2值水平均较治疗前略有下降，在对POF患者改善其内分泌与激素替代类似，提醒临床医生进行卵巢功能相关性激素测定，早发现早治疗。（3）芬吗通能有效降低患者的血脂水平，优于传统人工周期性激素替代疗法。

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