阿托伐他汀钙片对急性脑梗死患者颈动脉斑块影响的长期临床观察

彭瑞强 牛建平 宋叶华 李妙端361021厦门医学高等专科学校附属厦门市第二医院神经内科

阿托伐他汀钙片对急性脑梗死患者颈动脉斑块影响的长期临床观察

彭瑞强 牛建平 宋叶华 李妙端
361021厦门医学高等专科学校附属厦门市第二医院神经内科

目的：探讨阿托伐他汀钙片（立普妥）对急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化性斑块的长期影响。方法：收治有颈动脉粥样硬化性斑块的急性脑梗死患者117例，随机分为对照组58例和治疗组59例，所有患者在常规治疗基础上加用阿托伐他汀钙片20mg/d口服，其中对照组治疗时间6个月，治疗组治疗时间24个月，观察两组的治疗效果。结果：治疗6个月后，两组患者的TC、LDL-C、TG均明显下降（P＜0.01），HDL-C升高（P＜0.01），两组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗24个月后，与对照组相比，治疗组的TC、LDL-C、TG下降明显（P＜0.01），HDL-C明显升高（P＜0.01）。治疗6个月后，两组患者双侧颈动脉IMT及斑块面积显著降低（P＜0.01），两组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗24个月后，治疗组的颈动脉IMT及斑块面积显著降低（P＜0.01）。结论：阿托伐他汀长期治疗可显著降低脑梗死患者TC、LDL-C、TG的水平，升高HDL-C，稳定动脉粥样硬化斑块，促进斑块消退。

阿托伐他汀；脑梗死；颈动脉斑块；血脂

动脉粥样硬化是引起缺血性卒中的主要病因，其中大动脉粥样硬化性脑卒中（LAA）约占所有缺血性脑卒中的20％。颈总动脉IMT增厚与脑梗死呈正相关，尤其是前循环脑梗死。易损的颈动脉斑块也与卒中及其他脑血管病密切相关[1，2]。超声检查是临床上常用的检查外周血管的内膜中层厚度（IMT）、血管狭窄及斑块的无创性方法之一，可以反映出动脉粥样硬化的程度[3]。阿托伐他汀可以通过降低低密度脂蛋白水平而减少缺血性卒中的发生，其他可能的作用机制还有改善内皮功能、抑制动脉粥样硬化的炎性反应、增加斑块的稳定性等[4]。本研究的目的在于观察长期给予阿托伐他汀治疗后患者颈动脉粥样硬化斑块的变化。

资料与方法

2009年12个月-2013年1月收治急性脑梗死合并颈动脉粥样硬化性斑块患者117例，男59例，女57例，年龄42～80岁，平均（67±9）岁。采用随机数值表法分为对照和治疗组，对照组男30例，女28例，平均年龄（67±10）岁；治疗组男29例，女30例，平均年龄（67±8）岁；两组患者性别、年龄、高血压病、糖尿病的比例等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意并签署了知情同意书。

入选及排除标准：入选标准：①入选病例均符合1995年全国第四次脑血管病学术会议关于脑梗死的诊断标准[5]，并经头颅CT或MRI证实，且为新发急性脑梗死；②颈动脉超声检查有颈动脉（颈总动脉或颈内动脉）粥样硬化斑块形成且无颈动脉狭窄；③既往无阿托伐他汀服用史。排除标准：①大面积脑梗死（直径＞5cm或超过脑叶的1/3）；②心房颤动、感染性心内膜炎等引起的心源性脑栓塞患者；③瘤卒中；④椎-基底动脉系统脑梗死；⑤伴严重心、肝、肾疾病者或伴有恶性肿瘤、急性炎症、严重贫血和造血系统疾病者；⑥有吞咽困难者；⑦不按医嘱用药者。

方法：入选病例常规低脂膳食，服用阿托伐他汀20mg，1次/d，对照组总疗程6个月，治疗组总疗程24个月。服药6个月、12个月、24个月后复查血脂及超声检查颈动脉斑块。采用西门子Acusonsequoia512彩色多普勒超声仪，探头频率7～10MHz，受检者取仰卧位，将探头置于胸锁乳突肌前缘，然后将探头沿颈总动脉走行方向逐渐向头部移动，沿血管走行分别显示纵断面；测定的颈总动脉（CCA）内膜界面与中层与外膜界面之间的距离即颈动脉内膜中层厚度（intimal-medialwallthickness， IMT），观察颈总动脉和颈内动脉（ICA）的斑块，计算最大斑块的面积。

诊断标准：颈动脉内膜中层厚度（IMT）检测：分别检测双侧颈总动脉分叉近端1cm处血管壁IMT，取左右颈总动脉IMT的平均数即为LMT。颈动脉粥样硬化标准：局部隆起，增厚，向血管腔内突出，厚度＞1.0mm。颈动脉斑块的诊断标准：颈动脉IMT≥1.3mm为斑块形成。

结果

两组完成情况：对照组58例患者中，2例再发脑梗死退出，1例发生TIA退出，共有55例完成。治疗组59例患者中，2例发生乏力、便秘要求退出，1例失访退出，共有56例完成。

两组血脂的变化：治疗组与对照组治疗6个月后血TC、LDL-C、TG明显降低，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.01），两组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）（见图1a，1b，1c）。治疗6个月后两组HDL明显升高，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.01），两组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）（见图1d）。治疗组治疗6个月起血TC、LDL-C、TG随治疗时间的延长，进行性降低并趋于稳定，而对照组血TC、LDL-C、TG随治疗时间的延长，进行性升高，治疗12个月及24个月后治疗组与治疗组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）（见图1a，1b，1c）。治疗组治疗6个月起血HDL随治疗时间的延长，进行性升高并趋于稳定，而对照组血HDL随治疗时间的延长，进行性降低，治疗12个月及24个月后，治疗组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）（见图1d）。

两组颈动脉LMT及斑块面积的变化：治疗组与对照组治疗6个月后，颈动脉LMT及最大斑块面积较治疗前明显减小，差异有统计学意义（P＜0.01），两组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。随治疗时间延长，治疗组的颈动脉LMT及斑块面积呈进行性降低（见图2a，2b），与治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.01）；对照组颈动脉LMT及最大斑块面积有逐渐增加的趋势，治疗12个月后与治疗前比较，差异仍有统计学意义（P＜0.01），治疗24个月后与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12个月及24个月后，两组组间分别比较，颈动脉LMT及斑块面积的差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）（图2）。

图1 治疗组与对照组不同时间血脂的比较

图2 两组治疗前后颈动脉粥样斑块变化比较

讨论

动脉粥样硬化是引起缺血性脑卒中的重要原因，而颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中最重要的病因和危险因素之一，它与脑梗死的发生、发展、复发以及梗死的部位密切相关。动脉粥样硬化的主要病变特征为动脉某些部位的内膜下脂质沉积，并伴有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展，形成动脉粥样硬化性斑块。颈动脉内膜中层厚度（IMT）是检测颈动脉粥样硬化的一个敏感指标，检查中发现内膜中层增厚和（或）斑块形成即可诊断为颈动脉粥样硬化。颈总动脉IMT增厚与伴有症状性颅外颈动脉狭窄的脑梗死的严重性呈正相关[6]。颈总动脉IMT（CIMT）由于容易获得并且可重复性高，而成为临床上一个最常用的观察指标。易损的颈动脉斑块也与卒中及其他脑血管病密切相关[7]。

阿托伐他汀主要通过竞争性地抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-COA）还原酶及甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，降低非HDL-C水平[8]。同时，低密度脂蛋白作为合成TG的载体，也可以有效降低TG的水平。他汀类药物是治疗缺血性卒中的基础用药，它可以减少脑梗死患者脑卒中和心血管事件的发生[9]。其机制是降低低密度脂蛋白水平，其他可能的作用机制还有通过改善内皮功能、抑制动脉粥样硬化的炎症反应、增加斑块的稳定性等治疗动脉粥样硬化斑块[10]。

目前，国内阿托伐他汀普遍的应用剂量10mg/d和20mg/d。Mata分析显示，在10mg/d与20mg/d的对比分析中，无论在IMT变化、降低LDL-C方面，20mg/d均优于10mg/d，且未增加不良反应[11]。以往对阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化的研究中，大多观察时间为6个月，长期的疗效观察研究较少。本研究给予急性脑梗死伴有颈动脉粥样硬化性斑块的患者阿托伐他汀钙20mg/d治疗，但基于医学伦理原因，对照组仍给予阿托伐他汀治疗6个月，而治疗组给予阿托伐他汀钙治疗24个月，观察24个月后血脂及颈动脉粥样硬化性斑块的变化。

本研究结果显示，治疗组和对照组在经过6个月的阿托伐他汀20mg/d的基础治疗后，两组患者的TC、LDL-C、TG均明显降低，HDL明显升高，颈动脉IMT明显降低，颈动脉斑块面积降低，两组间各项指标比较，均无明显差异。对照组在终止阿托伐他汀治疗6个月及18个月后，TC、LDL-C、TG呈逐渐增高趋势，HDL呈进行性降低，颈动脉IMT及颈动脉斑块面积均逐渐增加。治疗组在继续阿托伐他汀治疗12个月及24个月后TC、LDL-C、TG仍有降低，HDL升高，并于12个月后趋于稳定，与治疗24个月后比较无明显变化。治疗组治疗12个月及24个月后，颈动脉IMT及颈动脉斑块面积均逐渐降低，与对照组比较，均有明显差异。分析显示，阿托伐他汀治疗6个月后，患者的TC、LDL-C、TG 及HDL变化最明显，这种变化在停止治疗后会逐渐恢复至治疗前的水平，而阿托伐他汀继续长期治疗12个月及24个月后TC、LDL-C、TG及HDL变化不明显，说明阿托伐他汀治疗6个月后，血脂水平已经达最大治疗效果。继续阿托伐他汀治疗后可维持TC、LDL-C、TG及HDL的水平而无进一步明显改变。颈动脉IMT及颈动脉斑块面积在阿托伐他汀治疗6个月后明显减少，但停止治疗后又会逐渐恢复增加，而长期治疗组仍呈逐渐较少趋势。

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LongtermclinicalobservationontheeffectofLipitoroncarotidarteryplaqueinpatientswithacutecerebral infarction

PengRuiqiang,NiuJianping,SongYehua,LiMiaoduan
InternalMedicine-Neurology,theSecondHospitalofXiamenCityAffiliatedtoXiamenMedicalCollege361021

Objective：Toexplorethelongtermeffectofatorvastatincalciumtablets（Lipitor）oncarotidarteryplaqueinpatients withacutecerebralinfarction.Methods：117patientswithcarotidarteryplaqueandacutecerebralinfarctionwereselected.They wererandomlydividedintothecontrolgroupof58casesandthetreatmentgroupof59cases.Allpatientsweregivenatorvastatin calciumtablets20mg/dayorallyonthebasisofroutinetreatment.Thetreatmenttimeofthecontrolgroupwas6months,andthe treatmentgroupwas24months,thenweobservedtheeffectofthetwogroups.Results：After6monthsoftreatment,TC,LDL-Cand TGoftwogroupsofpatientsweredecreasedsignificantly（P＜0.01）,HDL-Cwaselevated（P＜0.01）,therewasnosignificant differencebetweenthetwogroups（P＞0.05）.After24monthsoftreatment,comparedwiththecontrolgroup,theLDL-C,TGandTC weredecreasedsignificantlyinthetreatmentgroup（P＜0.01）,andHDL-Cwassignificantlyhigher（P＜0.01）.After6monthsof treatment,thebilateralcarotidarteryIMTandplaqueareainthetwogroupsweresignificantlydecreased（P＜0.01）,andtherewas nosignificantdifferencebetweenthetwogroups（P＞0.05）.After24monthsoftreatment,carotidarteryIMTandplaqueareainthe treatmentgroupweresignificantlydecreased（P＜0.01）.Conclusion：Atorvastatinwithlongtermtreatmentcansignificantlyreduce theTC,TG,LDL-C,andincreasetheHDL-Cinpatientswithcerebralinfarction.Italsocanstabilizetheatheroscleroticplaque,and promoteplaqueregression.

Atorvastatin；Cerebralinfarction；Carotidarteryplaque；Bloodlipid

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.30.15