癌症患者红细胞分布宽度和其他的血红细胞参数与静脉血栓栓塞和死亡风险的相关性

杨文惠458000河南煤化集团鹤壁煤业公司总医院检验科

癌症患者红细胞分布宽度和其他的血红细胞参数与静脉血栓栓塞和死亡风险的相关性

杨文惠
458000河南煤化集团鹤壁煤业公司总医院检验科

目的：分析癌症患者红细胞分布宽度（RDW）及其他血红细胞（RBC）参数与静脉血栓栓塞风险和死亡率的相关性。方法：检测1 840例癌症患者的RBC参数，主要研究结果是静脉血栓栓塞（VTE）症状的发生、次要结局是随访2年死亡。结果：高RDW（＞16％）及其他血红细胞参数与VET风险无明显关联。高RDW增加死亡风险。结论：RDW及其他RBC参数与癌症患者VET风险无独立相关，而高RDW是癌症患者生存较差的独立预示因素。

癌症；红细胞；红细胞分布宽度；静脉血栓；死亡率

红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）是全血细胞计数（complete blood count，CBC）描述红细胞（red blood cells，RBC）大小差异的一种重要参数，高RDW表示RBC体积存在更大的变异，可见于小或大红细胞数目增加时。因而，RDW可用于描述贫血形成的不同情况，缺铁性贫血或代谢性贫血可使RDW提升，而地中海贫血患者红细胞体积分布宽度通常正常[1-3]。其他的红细胞参数包括红细胞压积、血红蛋白浓度、红细胞平均体积（MCV）、红细胞平均血红蛋白（MCH）和红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）。除了常规使用RDW区分不同形式的贫血，大量的研究提示RDW可能是一个潜在的临床实用标志，如心衰、心房颤动、肺癌或炎症性疾病[4-7]，往往与预后差相关。此外高红细胞体积分布宽度与心血管血栓性疾病风险之间的联系，以及与患者死亡率增加的关联亦备受重视。亚组分析显示RDW与癌症患者的死亡风险增加亦有关联[8]。因此，本研究的目的在于分析癌症患者RDW及其他血红细胞（RBC）参数与静脉血栓栓塞风险和死亡率的相关性。

资料与方法

研究采用单中心队列研究，时间2008年1月1日-2013年12月31日，研究地点：河南煤化集团鹤壁煤业公司总医院肿瘤科及检验科。新诊断为癌症的患者纳入研究，随访时间最长2年。癌症诊断包括：脑、乳腺、肺、消化道、胰腺、肾、前列腺或生殖系统、血液系统等。所有患者知情同意。观察从首次采集血液标本时起，至2年或发生VTE、死亡、失访或撤离时止。每3个月随访1次。健康对照设置：健康成人[n= 25，平均年龄56岁（25th～75th百分值46～60）。

研究终点：主要终点症状性或致死性VTE，次要终点观察期间死亡。

血液标本采集和实验室分析：空腹采集静脉血标本并在2 h内进行检验。RBC参数采用Sysmex XE-2100分析仪检测，RDW-CV（变异系数，coefficient of variance）由仪器自动计算。RDW参考值：11％～16％。

统计学方法：统计学软件SPSS 21.0。连续性变量采用中位值和四分值范围（interquartile range，IQR），分类变量采用绝对值和百分值。连续变量之间的关联采用Spearman's相关系数检验；取P＜0.05。

结果

研究对象特征：1 840例患者中，女843例（45.8％），男997例（54.2％）。中位年龄62岁（25th～75th百分值：52～68）。实体癌1 286例（69.9％），脑肿瘤（主要是高分级胶质细胞瘤）245例（13.3％），血液系统肿瘤（淋巴瘤或多发性骨髓瘤）309例（16.8％）。研究对象一般特征，见表1。

研究期间血栓栓塞事件和死亡：中位随访时间706 d，发生VTE 131例（7.1％），死亡702例（38.2％）。下肢DVT 53例，肺栓塞（PE）53例，下肢DVT并PE 7例，多支静脉分叉处栓塞4例，上肢DVT 6例，静脉窦血栓1例。4例PE患者死亡（占VTE事件的3.1％）。VTE累积概率：6个月5.3％，1年6.5％，2年7.4％。生存累积概率：6个月87.7％，1年

74.2％，2年58.0％。

表1 研究对象的一般特征[例（％）]

RDW分布及RBC其他参数：研究组RDW中位值（％）13.8（25th～75th百分率13.1～14.6）。不同肿瘤种类各组间的RDW水平存在显著差异（P＜0.001）。结直肠肿瘤[14.2（13.4～15.3）]和胃癌[14.2 （13.6～15.2）]的中位RDW值最大。实体癌和远端转移者较之局部实体癌具有更高的RDW中位值[14.1（13.3～15.1）对13.6 （13～14.2），P＜0.001]。RDW和RBC的其他参数之间存在弱至中等程度的相关性：血红蛋白（r=-0.41，P＜0.001）、红细胞计数（r=-0.18，P＜0.001）、细胞压积（r=-0.33，P＜0.001）、细胞平均体积（MCV；r=-0.23，P＜0.001）、平均血红蛋白（MCH；r=-0.40，P＜0.001）、平均血红蛋 白 浓 度 （MCHC； r=-20.47， P＜0.001）。此外，RDW和CRP的相关性分析显示，二者间存在弱相关（r=0.213，P＜0.001）。188例（10.22％）的RDW达到上限值（＞16％），这些患者具有更低的血红蛋白中位值、更低的细胞压积和红细胞计数值。RDW＞16％的患者更多见ESAs和铁补偿治疗。

RDW及RBC的其他参数和VTE风险：红细胞体积分布宽度或其他红细胞参数之间的关联和静脉血栓栓塞风险计算使用比例亚分布风险模型（应用竞争的风险分析），调整为死亡作为一个竞争因素的静脉血栓栓塞的发生。变量的subhazard ratio（SHR）即红细胞体积分布宽度每增加1％静脉血栓栓塞的发生率1.03 （95％CI 0.94～1.14，P=0.478）。比较两组患者（高RDW，分界值＞16％）和较低RDW（≤16％）发现，前者（n=188）发生VTE的风险较小，单变量SHR 1.34（95％CI 0.80～2.23，P=0.269）。多变量分析包括年龄、性别、肿瘤分组（局部实体癌或实体癌远端转移、或非分级肿瘤）、ESA使用、血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数，结果显示高RDW和VTE风险之间无显著相关。高RDW患者中，VTE累积概率：6个月7.5％，1年8.7％，2年9.3％；较低的RDW患者中分别为5.0％、6.2％、7.2％。此外对其他红细胞参数和静脉血栓栓塞风险之间的关联进行了分析未观察到这些参数和静脉血栓栓塞风险有显著相关性。

RDW及RBC其他参数和肿瘤亚组的VET风险：本研究组由不同的癌症构成，包括血液系统恶性肿瘤和脑部肿瘤，对不同的亚组进行分析，高RDW亚组中RDW与低RDW比较，前者使VET风险增加80％[SHR（95％CI）：1.80（0.99～3.26），P=0.053]。但是，多变量分析未观察到RDW和VET之间存在显著相关。高RDW患者的VTE累积概率6个月8.3％，1年10.0％，2年11.0％；较低RDW亚组分别为4.5％、5.5％、6.4％（P=0.051）。随着血红蛋白水平的增加，MCV和MCH与降低VTE风险相关，这些相关在肿瘤组或CBC其他参数校正后其显著性消失。

RDW和RBC其他参数与癌症患者死亡风险：随着RDW的增加，与死亡风险的相关性亦显著增加；RDW每增加1％风险比（HR）增加1.11（95％CI 1.08～1.15，P＜0.001）。进一步分析显示，将患者分为RDW升高组和非升高组比较，高RDW与增加死亡风险相关[HR（95％CI） 1.72（1.39～2.12），P＜0.001]。多变量分析中，经年龄、性别、肿瘤组、EAS应用、血红蛋白水平、白细胞计数等校正后，RDW对死亡率的影响有所减弱。但是，所有的多变量模型中，高RDW与死亡率的显著增加相关。高RDW组患者，生存的累积概率6个月78.5％，1年66.2％，2年41.3％；较低RDW患者则分别为88.7％、75.1％和66.％。

讨论

本研究采用前瞻性队列观察研究方法，对不同的癌症患者进行分析，未观察到RDW或其他的RBC参数和VTE风险之间的独立相关性。本研究中患者由不同的肿瘤构成，在RDW升高组（＞16％），VTE的风险增加80％。较高的血红蛋白、MCV 和MCH与降低VTE风险相关。

红细胞是静脉血凝块的主要成分，实验数据表明它们并不仅仅是处于非活动状态，而是在血液凝固过程中积极参与血栓形成。RBC对血液黏度具有一定和影响，它们释放促凝血因子，与细胞表面的酶结合而促进血凝的激活。但是，红细胞是否有与VTE之间具有直接的关系尚有待证实。

RDW的改变与降低RBC生存或干扰红细胞生成有关。已知炎症状态和炎症性细胞因子的释放如肿瘤坏死因子α （TNF-α）或白细胞介素-6可干扰细胞生成。因而，RDW与多种条件密切相关，如贫血、炎症、氧化应激或营养失调。由于这些条件均可见于肿瘤患者，因此可以认为RDW的改变是VTE最可能的危险因素。癌症患者发生VTE的危险性20％/年。如此高的血栓风险由多种因素介导或调整，包括肿瘤生物学、癌症播撒、静脉曲张等。肿瘤生物学本身对VTE风险似有重要影响，包括肿瘤类型、组织学分级和癌症疾病分期，这些可能都与VTE有关。本研究的另一发现是高RDW与增加死亡率有关。RDW每增加1％，死亡率增加11％。RDW在实体癌患者中更高，尤其是远处转移者。

[1]Montagnana M，Cervellin G，Meschi T，et al. The role of red blood cell distribution width in cardiovascular and thrombotic disorders [J].Clin Chem Lab Med，2011，50（4）：635-641.

[2]Tefferi A，Hanson CA，Inwards DJ.How to interpret and pursue an abnormal complete blood cell count in adults[J].Mayo Clin Proc， 2005，80（7）：923-936.

[3]Thaler J，Ay C，Pabinger I.Venous thromboembolism in cancer patients-risk scores and recent randomised controlled trials[J]. Thromb Haemost，2012，108（6）：1042-1048.

[4]Ay C，Dunkler D，Marosi C，et al.Prediction of venous thromboembolism in cancer patients [J].Blood，2010，116（24）：5377-5382.

[5]Cay N1，Unal O，Kartal MG，et al.Increased level of red blood cell distribution width is associated with deep venous thrombosis[J]. Blood Coagul Fibrinolysis，2013，24（7）： 727-731.

[6]Adamsson Eryd S，Borné Y，Melander O，et al.Red blood cell distribution width is associated with incidence of atrial fibrillation[J]. Intern Med，2014，275（1）：84-92.

[7]Song CS，Park DI，Yoon MY，et al.Association between red cell distribution width and disease activity in patients with inflammatory boweldisease[J].Dig Dis Sci，2012，57（4）： 1033-1038.

[8]Zo¨ller B，Melander O，Svensson P，et al.Red cell distribution width and risk for venous thromboembolism：a population-based cohort study[J].Thromb Res，2014，133（3）： 334-339.

Red cell distribution width and other red blood cell parameters with venous thromboembolism and mortality risk of patients with cancer

Yang Wenhui
The Clinical Laboratory，Henan Coal Group Hebi Coal Company General Hospital 458000

Objective：To analyze the correlation of red cell distribution width（RDW）and other red blood cell（RBC）parameters with venous thromboembolism risk and mortality rate in patients with cancer.Methods：RBC parameters of 1840 patients with cancer were detected.The main research result was the occurrence of venous thromboembolism（VTE）symptoms，and the secondary outcome was followed up for 2 years of death.Results：High RDW（more than 16％）and other red blood cells parameters were not associated with VET risk.High RDW increased the mortality risk.Conclusion：RDW and other RBC parameters have no independent correlation with VET risk of patients with cancer.And high RDW was a independent predictor of poor survival in patients with cancer.

Cancer；Red blood cell；Red cell distribution width；Venous thromboembolism；Mortality rate

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.16.65