替米沙坦联合活性维生素D3对维持性血液透析患者微炎性反应和营养状态的影响

罗远标 莫海泉 苏华燕 曾 蕾 黄少珍 庞新华 钟 丽 黄云平

(1湛江中心人民医院肾内科，湛江，524037；2广东省湛江卫生学校，湛江，524037；3湛江中心人民医院检验科，湛江，524037)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的发病率在全球范围内不断升高，已成为严峻的公共卫生问题。流行病学调查研究表明我国普通人群的CKD发病率达12.1%-13%[1-2]。随着疾病进展到终末期肾病，这些患者需要依靠透析或肾移植等替代治疗来维持生命。而心血管事件是血液透析患者最主要的死亡原因之一，占其死亡病因的44%～51%，比一般患者发病率高20倍[3]。除了高血压、高血脂、肥胖以及糖尿病等传统的心血管疾病(CVD)危险因素外，近年研究发现微炎性反应状态是维持性血透患者心血管事件的独立危险因素[4]。此外，血透患者常伴有营养不良，与微炎性反应一起构成了“营养不良-炎性反应-动脉粥样硬化综合症(MIA syndrome)”。MIA syndrome是导致血透患者心血管疾病高发主要原因之一。因此，有效控制微炎性反应和营养不良状态是提高血透患者生活质量，降低心血管事件的重要防治方法。本研究观察了替米沙坦联合活性维生素D3对血透患者微炎性反应和营养不良状态的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年5月～2015年4月在我院血液透析中心有规律血液透析患者62例为研究对象。符合美国肾脏病基金会2002年制定的K/DOQI(Kidney Disease Outcome Initiative)“慢性肾脏病临床实践指南”慢性肾脏病5期诊断标准，肾小球滤过率(GFR)＜15 mL·min－11.73 cm2，维持性血液透析 4个月以上，且血清状旁腺激素(iPTH)＞300 pg/mL；营养状态评分标准参照改良的定量主观整体评估法MGSGA(Modified Quantitative Subjective Global Assessment)进行评分。排除急慢性感染、使用免疫抑制剂者；所有患者入选前4周内未服用任何维生素类药物、他汀类、类固醇、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类药物。入选患者按随机数字表分为对照组和治疗组。其中对照组 31例，男 20例，女 11例；平均年龄(45.34±6.53)岁；透析病程 6～73个月，平均(3.72±1.43)年；原发病为慢性肾小球肾炎15例，高血压肾病6例，糖尿病肾病5例，梗阻性肾病2例，慢性肾盂肾炎2例，其他1例。治疗组31例，男19例，女12例，平均年龄(46.27±7.34)岁；透析病程8～69个月，平均(3.34±1.75)年；原发病为慢性肾小球肾炎15例，高血压肾病5例，糖尿病肾病5例，梗阻性肾病3例，慢性肾盂肾炎2例，其他1例。两组患者年龄、原发病、透析病程等差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。患者对治疗方案知情并签订知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者在优质蛋白低盐饮食、皮下注射促红细胞生成素的基础上，均采用碳酸氢盐透析，每周治疗3次，每次血透4 h，采用费森尤斯F6聚砜膜透析器，膜面积1.4 m2，透析液流速500 mL/min，血流量200～250 mL/min，超滤量600～1 000 mL/h。 两组患者均于透析当晚服用活性维生素D3(罗盖全，上海罗氏制药公司)，2 μg/次，2 次/w。 当血 iPTH＜300 pg/mL时，调整为 0.25～0.5 μg/d。 治疗组口服替米沙坦(美卡素，上海勃林格殷格翰制药公司)，80 mg/d。两组患者疗程均为12周。

1.3 观察指标及检测方法

两组患者分别于治疗前后空腹采血，3 000 r/min，离心15 min，取血清保存于－20℃。全自动生化分析仪测定血Hb及ALB。ELISA方法测定血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6、TNF-α水平(试剂盒购自美国Bethyl公司)。治疗过程中每4w监测iPTH、Ca2＋及 P3＋水平。

1.4 统计学方法

计量资料以±s表示，用SPSS 13.0统计软件进行分析，组内及组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

对照组1例男性因发生急性感染退出研究，治疗组1例女性因剧烈干咳退出研究，其余60例均进入结果分析。两组患者治疗前 Hb、ALB、hs-CRP、IL-6、TNF-α及营养状态评分差异均无统计学意义(P＞0.05)。 治疗 12 周后，两组 hs-CRP、IL-6、TNF-α及MQSGA评分明显降低，Hb、ALB明显升高，与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，以治疗组疗效更优(P＜0.05)；iPTH与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)，组间比较无计学意义(P＞0.05)；Ca2＋、P3＋与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。 见表1、2、3、4。

表1 两组患者治疗前后Hb、ALB的比较

表2 两组患者治疗前后hs-CRP、IL-6、TNF-α的比较

表3 两组患者治疗前后MQSGA的比较

表4 两组患者治疗前后 iPTH、Ca2＋、P3＋的比较

3 讨 论

心血管疾病是终末期肾衰患者死亡的主要原因，约占死因的50%。美国肾病资料统计系统(USRDS)最近的资料表明，血透患者心血管病死亡率较一般人群高10～20倍。传统的心血管危险因素无法解释血液透析患者心血管事件的高发病率和高死亡率，提示在血液透析患者中存在非传统CVD危险因素。近来，微炎性反应状态被证实是血液透析患者动脉硬化、CVD并发症的关键因素。微炎性反应是血液透析患者并发CVD和死亡的独立危险因素。

微炎性反应反应是患者全身或局部没有明显的临床感染症状，但存在持续的低水平的炎性反应反应，主要表现为急性时相反应蛋白的变化和白介素、肿瘤坏死因子等炎性反应细胞因子的活化，其实质是免疫性炎性反应[5]。引起血透患者的微炎性反应因素是多方面的。由于终末期肾病时，机体内蓄积大量的毒素、氧化应激产物等刺激单核/巨噬细胞释放IL-1、IL-6和TNF-a等促炎性反应细胞因子，进而促进hs-CRP的合成，引起机体免疫反应。因此，无论是慢性肾功能衰竭非透析患者、血液透析还是腹膜透析患者，都有不同比例的患者出现hs-CRP增高[6]。除了尿毒症本身因素外，血透治疗相关的很多因素也加重了微炎性反应，比如透析液的微生物污染、透析膜的生物不相容性等方面。本研究发现，维持性血透患者的hs-CRP、IL-6和TNF-a明显升高，与以往报道相一致。

微炎性反应反应是参与并加重营养不良、引起心血管并发症的重要因素。CRP通过抑制肝脏对白蛋白mRNA的表达，减少白蛋白的合成，同时增加白蛋白的分解[7]。这些过程均有IL-6、TNF-a等参与。hs-CRP的水平与血清白蛋白呈负相关。此外，微炎性反应还可通过氧化应激等促进血透患者营养不良的发生。据此，微炎性反应在血透患者营养不良的发生发展中起着重要的作用。而且，微炎性反应通过影响内皮细胞功能以及激活氧化应激导致血管的损伤，从而加速心血管的动脉硬化[8]。因此，抑制微炎性反应反应对与改善血透患者的营养状态和减少血液透析患者的心血管并发症具有重要的意义。

替米沙坦作为一种高选择性、高活性的血管紧张素II受体拮抗剂，除了能抑制RAS系统、降低蛋白尿水平外，还可与过氧化物酶体增殖物激活受体-r(PPAR-r)结合调节巨噬细胞功能，使促炎作用的M1型巨噬细胞产生减少，并向具有抗炎作用的M2型巨噬细胞转化，从而发挥抗炎作用[9]。

此外，血透患者由于肾实质的破坏，肾脏生成的1-a羟化酶减少，从而使循环中活性维生素D3水平降低。活性维生素D3除了调节钙磷代谢外，还有降血压、降蛋白尿以及抗炎等功能[10-11]。其控制血压、减轻蛋白尿的机制与降低RAS系统活性有关。而维生素D3受体(VDR)在单核细胞/巨噬细胞等炎性反应相关细胞上有表达。因此，活性维生素D3能通过VDR而抑制单核细胞、巨噬细胞的活化及炎性反应介质的释放，从而抑制巨噬细胞与血管内皮的黏附，发挥拮抗血透患者动脉粥样硬化过程中的炎性反应效应[12-13]。

本研究观察结果显示，替米沙坦联用活性维生素D3可显著下调慢性肾衰竭维持性血透患者hs-CRP、IL-6、TNF-α 及 MQSGA 的水平，升高 Hb及Alb，从而改善微炎性反应反应与营养状态，降低心血管事件的风险。

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