非小细胞肺癌分子靶向治疗药物的现状及进展

金静思 贺巾钊 综述 周黎明 审校

·综 述·

非小细胞肺癌分子靶向治疗药物的现状及进展

金静思①贺巾钊②综述 周黎明①审校

目前肺癌以高发病率、高死亡率居我国恶性肿瘤病死率的首位，严重威胁着人类的健康，其中非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的80%～90%。遗憾的是大多数患者就诊时已为晚期，错失了外科手术的机会，故内科治疗成为NSCLC晚期患者的主要治疗方法。近些年来分子靶向治疗药物取得了巨大的进展，为NSCLC晚期患者提供了新的治疗手段。本文将就NSCLC的分子靶向药物治疗作一介绍，希望能对临床上NSCLC晚期患者的个体化治疗有所裨益。

非小细胞肺癌 分子靶向治疗药物 个体化治疗

肺癌是一种起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。目前全球各国肺癌的发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，据世界卫生组织WHO统计，肺癌的发病率已居恶性肿瘤之首，严重威胁着人类的健康。在美国，每年死于肺癌的男、女性分别占所有癌症死亡人数的29%及26%［1］。伴随着日益严重的空气污染、不良的生活习惯及基因易感性等因素，近30年我国肺癌患者数大幅增长，早已取代肝癌成为我国恶性肿瘤病死率的首位［2］。肺癌按病理分型可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC约占肺癌的80%～90%。目前肺癌的治疗主要采取以外科手术为主的综合治疗，但遗憾的是约80%的肺癌患者确诊时已属晚期，失去了手术机会，只能求助于内科治疗。尽管经过化疗、放疗等内科治疗手段，晚期NSCLC患者的预后仍差强人意。5年生存率仅为15%。近年来，分子靶向治疗药物以其靶向性、安全性等优点逐渐引起人们的重视，此领域的研究不断涌现，为晚期NSCLC患者提供了新的治疗手段，有益于个体化治疗。

1 以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）为靶点的药物治疗

EGFR是人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）家族成员之一，由胞外区、跨膜区及胞内区三部分组成。当表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子（trans⁃forming growth factor，TGF）等配体与EGFR胞外区结合后，信号沿跨膜区传至胞内区，其内的酪氨酸激酶域活化，进而活化下游信号通路，如RAS/RAF/ MAPK、PI3K-Akt等，起到调控细胞生长、增殖、抗凋亡及迁移的作用。目前发现存在EGFR突变的优势人群是不吸烟、患肺腺癌的亚洲女性。其突变率约为70%～80%。进一步研究表明EGFR突变主要位于外显子18～21，其中外显子19的缺失突变（delE746-A750）和外显子21的点突变（L858R）更为常见。由此可见，EGFR突变引起的酪氨酸激酶异常活化最终导致细胞生物学行为失控，形成NSCLC。

1.1 小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine ki⁃nase inhibitors，EGFR-TKIs）

临床常见的EGFR-TKIs有gefitinib（Iressa）、erlo⁃tinib（Tarceva）、icotinib（凯美纳）等，其中gefitinib是首个口服的EGFR-TKIs，于2003年经美国FDA批准用于晚期NSCLC患者化疗失败后的二、三线用药，在2005年进入我国临床治疗。上述EGFR-TKIs均选择性地与EGFR胞内区酪氨酸激酶域的ATP结合位点结合，阻断EGFR的自身磷酸化，抑制RAS/RAF/ MAPK、PI3K-Akt等下游信号通路，达到促肿瘤细胞凋亡的目的。SATURN［3］、IPASS［4］、EURTAC［5］等临床试验表明，不论从客观缓解率（objective response rate，ORR）、无进展生存期（progression free survival，PFS）、不良反应还是生存质量方面来看，gefitinib、erlotinib均优于标准化疗，肯定了其在EGFR突变阳性患者中的疗效，并被NCCN推荐作为EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗。其中icotinib是我国自主研发的小分子TKI，亦是亚洲首个EGFR-TKI。ICOGEN试验［6］比较了icotinib与gefitinib治疗未经选择NSCLC患者的疗效及安全性，其结果示两组的主要终点指标PFS无统计学差异，说明icotinib与gefitinib疗效相当。鉴于ICOGEN试验的结果，2011年CFDA批准icotinib上市，用于NSCLC晚期二、三线治疗。随后研究发现［7］EGFR突变阳性患者从ic⁃otinib治疗中获益更大，故icotinib被推荐为此类NSCLC患者的一线治疗。

然而EGFR突变患者接受gefitinib或erlotinib治疗约10个月后可产生耐药，常见的原发性耐药有KRAS突变、PI3K/AKt通路的过度激活、HER-2突变等。而获得性耐药机制更是多种多样，其中60%是由T790M突变引起，即EGFR酪氨酸激酶域790位的苏氨酸突变为蛋氨酸，阻止EGFR-TKIs与其结合位点结合，导致治疗失效。因此，afatinib、neratinib、ibrutinib等不可逆性EGFR-TKIs取得了全世界的广泛关注，其研究更是络绎不绝。一项临床Ⅱb/Ⅲ期试验［8］提示afatinib于患者的总生存期（overall survival，OS）无益，但可延长PFS。而试验中也发现其不良反应较大，大多数患者出现皮疹、腹泻等症状，限制了临床应用。dacomitinib是辉瑞公司研发的全HER抑制剂，可与EGFR、HER2、HER4不可逆结合而达到缓解疾病的目的。一项非盲多中心Ⅱ期试验显示［9］，在未经筛选患者中4个月的PFS约为76.8%，而在EGFR突变阳性患者中可达95.5%。该试验表明dacomitinib临床治疗前景理想，可能超越gefitinib、erlotinib这些第一代EGFR-TKIs。但随后的ARCHER 1009Ⅲ期临床试验结果不如人意［10］：与erlotinib相比dacomi⁃tinib于未经筛选NSCLC患者中并未表现出更好的疗效，中位PFS仅2.6个月，这表明不可逆EGFRTKIs的研究应专注于具有EGFR突变的患者。目前有多种新型EGFR-TKIs仍在临床试验中，如CO-1686、AZD 9291等。

1.2 抗EGFR单克隆抗体（anti-EGFR mAb）

cetuximab是一种人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体，与EGFR胞外结构域结合而阻断EGFR的自身磷酸化。一项Ⅲ期临床试验［11］显示了cetuximab与标准化疗联用对EGFR突变阳性患者的良好疗效，同时不良反应如皮疹、深静脉血栓等也有所增加，而对未经筛选患者来说cetuximab无效，且易产生不良反应。此外，matuzumab、necitumumab等anti-EGFR mAb也颇受学者关注，相关研究提示［12］其临床疗效不佳，并且不良反应较多。

2 以EML4-ALK融合基因为靶点的药物治疗

病理情况下EML4基因在不同位点发生断裂后调转方向，插入断裂位点相对保守的ALK基因中，形成EML4-ALK融合基因，而融合后的ALK酪氨酸激酶被异常活化，刺激细胞生长、增殖。EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者临床特征为年轻、不吸烟或少量吸烟且EGFR、KRAS为野生型的肺腺癌患者。据报道ALK基因重排患者约占NSCLC的3%～5%，并且对EGFR-TKIs治疗不敏感，故针对EML4-ALK融合基因的靶向治疗显得尤为重要。crizotinib是一种针对MET重排基因和ALK融合基因的具ATP竞争力的小分子口服抑制剂。已有临床试验［13］表明，crizotinib显著延长了ALK融合基因阳性患者的PFS，ORR也较标准化疗组明显提高。2011年crizo⁃tinib被FDA批准上市，用于EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者的治疗。随后有研究发现［14］，crizotinib对ROS1重排阳性的患者亦有效。遗憾的是，ALK融合基因阳性患者应用crizotinib治疗5个月后仍会产生耐药，疾病向前进展。ceritinib作为第二代ALK抑制剂不仅对ALK融合基因阳性患者具显著疗效，对crizotinib获得性耐药患者亦有效，近期已被FDA批准用于治疗已接受过crizotinib的ALK融合基因阳性患者［15］。

3 以ROS1融合基因为靶点的药物治疗

目前发现ROS1融合基因在NSCLC患者中发生率约为0.8%～2%，其优势人群特征与EML4-ALK融合基因相似，好发于不吸烟或轻度吸烟的年轻女性肺腺癌患者，同时与EGFR、KRAS、EML4-ALK相排斥。提示ALK融合基因抑制剂对ROS1重排有着良好的治疗效果。此外，鉴于crizotinib对抑制ROS1重排的效果显著，有学者建议NSCLC患者在治疗前应先进行ROS1基因检测［16］，以便更好地实现个体化治疗。

4 以RET融合基因为靶点的药物治疗

已知RET融合基因阳性率约为1%，易发于年轻、不吸烟、早期淋巴结转移、低分化的实体亚型瘤患者中，且与其他驱动基因相斥。目前尚未研发出仅针对RET融合基因阳性的抑制剂，但vandetanib、sorafenib、sunitinib等可作用于RET的多靶点药物已进入临床试验。一项Ⅲ期试验［17］提示vandetanib组的PFS和RR均优于对照组，但OS无统计学差异。另外，sorafenib、sunitinib的相关临床试验［18-19］也提示RET融合基因抑制剂治疗NSCLC有效，值得深入研究。

5 以MET基因扩增为靶点的药物治疗

MET基因编码肝细胞生长因子特异性受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR），该受体具酪氨酸激酶活性。MET扩增在NSCLC患者中极少见，常见于EGFR-TKIs的获得性耐药，发生率约4%。随着EGFR-TKIs获得性耐药的增多，学者们对MET的研究也愈加重视。如前所述，crizotinib的靶点之一便是MET。其余MET扩增抑制剂有tivantinib、ficlatuzumab、onartuzumab等，其中ficlatuzumab、onar⁃tuzumab均为多靶点抑制剂，而tivantinib是一种具高度选择性的MET小分子抑制剂。但是有学者指出tivantinib可抑制肿瘤细胞微管的聚合［20］，提示tivan⁃tinib可能也是一种多靶点抑制剂。一项Ⅲ期试验结果显示［21］，tivantinib与erlotinib联用组PFS及RR的提高有统计学意义，但其主要指标OS无明显延长，表明tivantinib具有一定抗肿瘤活性，但仍需更多临床试验进一步验证。

6 以抑制肿瘤血管新生为靶点的药物治疗

6.1 VEGF抑制剂

bevacizumab是一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，能与VEGFR特异性结合达到抗肿瘤血管新生的目的。国外临床试验表明［22］bevacizumab联合铂类化疗药物可显著延长PFS，已被推荐作为NSCLC的一线治疗。而国内开展的BEYOND研究［23］显示bevaci⁃zumab与卡铂/紫杉醇联用组（B+CP组）的PFS为9.2个月，而卡铂/紫杉醇与安慰剂组（PI+CP组）的PFS为6.2个月，具有显著统计学意义。除PFS外，B+CP组的ORR、OS均高于PI+CP组，表明bevacizumab联合铂类化疗治疗我国NSCLC患者较为理想。Heist等［24］认为患者体内VEGFR1的水平可用来评估是否对bev⁃acizumab耐药，因为他们发现高水平VEGFR1的患者对bevacizumab治疗不敏感，该发现可指导临床工作者更好地选用药物。近来有学者发现bevacizumab与erlotinib联用能增强抗肿瘤活性，并部分逆转EGFRTKIs的获得性耐药，这也给了临床治疗一个很好的启示［25］。同为VEGF抑制剂的ramucirumab一项临床Ⅱ期试验［26］显示PFS无明显延长，未达预期目标，但DCR显著增加，表明其具一定临床意义。此外还有VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，如cediranib、axitinib、motesanib、linifinib、nintedanib等，它们均为多靶点作用药物。一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验因为cediranib的过多不良反应而不得不提前结束，部分结果显示RR和PFS均优于对照组［27］。而motesanib、linifinib的临床试验［28-29］提示患者的PFS及RR有所提高，OS无明显变化，但中性粒细胞减少、高血压、腹泻等不良反应较多。以上结果表明VEGFR酪氨酸酶抑制剂具有良好的临床前景，但不良反应较多，患者耐受性较差，限制了其在临床上的应用。

6.2 血管内皮抑素

endostatin（恩度）是我国自主研发的重组人血管内皮抑素，可抑制血管生成。国内学者报道［30］，end⁃ostatin与化疗方案联用较单用化疗可提高RR，缓解病情，并未增加不良反应发生率。

7 新型靶点及其抑制剂

近年来免疫靶向治疗引起了学者们的广泛关注，现已研发出针对CTLA4、PD-1及其配体的抑制剂，如ipilimumab、nivolumab等。nivolumab是一种针对PD-1调定点的IgG4抗体，近期一项Ⅱ期临床试验中已显示出对肺鳞癌患者的良好疗效，并为Ⅲ期临床试验提供了依据［31］。除免疫靶点外，众多学者们也正在挖掘其他的潜在靶点。近期Ma等［32］发现IL-17A-73G/A这种遗传变异可能导致IL-17表达上调，增加NSCLC的易感性。另有研究发现［33］SAMD9在NSCLC中表达减少，将H1299细胞的SAMD9基因敲除后观察到该细胞的增殖、迁移和侵袭能力均增加，该结果表明SAMD9与NSCLC的发生发展有关，很可能成为NSCLC分子靶向治疗的新靶点。此外，一些microRNA也被发现与NSCLC的生长、侵袭有关，如microRNA-204、microRNA-575、microRNA-1271等。

8 结语

分子靶向治疗药物因具有靶向性、安全性、方便性等优点而日益受到NSCLC患者的青睐，目前已有多种分子靶向药物应用于临床，均取得了显著的成效。除去上述提及的分子靶点，KRAS、FGFR1、DDR2、BRAF等靶点也早已进入人们的视线，关于它们的研究也是不胜枚举。目前来看，虽然分子靶向治疗仍未达到成熟阶段，但其研发和发展势必会打破NSCLC的治疗瓶颈，为患者带来福音。

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（2015-07-01收稿）

（2015-08-06修回）

（编辑：杨红欣）

金静思 专业方向为肿瘤靶向治疗研究。

E-mail：375347283@qq.com

《中国肿瘤临床》继续入选2014版《中文核心期刊要目总览》（第7版）

近期北京大学图书馆发布了《中文核心期刊要目总览》第7版，依据文献计量学原理，经相关编委会定量评价和定性评审，《中国肿瘤临床》继续入选为“临床医学/特种医学”类核心期刊。

定量评价指标体系采用了被索量、被摘量、被引量、他引量、被摘率、影响因子、他引影响因子、被重要检索系统收录、基金论文比、Web下载量、论文被引指数、互引指数等12个评价指标，涉及期刊14 728种，参加核心期刊评审工作的包括28家国家信息、情报中心，3 700余名学科专家，最终从我国在版的中文期刊中评选出1 983种核心期刊，《中文核心期刊要目总览》为图书情报部门对中文学术期刊的评估与订购、科研单位评价学术成果的重要参考依据。

迄今为止，本刊被国内外主要检索系统收录，亦入选中国科技信息研究所“中国科技论文统计源期刊（中国科技核心期刊）”。本刊临床特色鲜明，是广大肿瘤学专业技术人员学术交流的良好平台。

——本刊编辑部

The progress of molecular-targeted therapeutic drugs in non-small cell lung cancer

Jingsi JIN1,Jinzhao HE2,Liming ZHOU1

Section of Pharmacology,Sichuan University West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Chengdu 610041,China.

Lung cancer is ranked the first among all malignant neoplastic diseases because of its high morbidity and mortality rate.Thus,lung cancer seriously threatens human health.More than 80%of lung cancer cases are non-small cell lung cancer(NSCLC). Unfortunately,the majority of NSCLC patients are already at the terminal stage of the disease when they seek medical attention.Such patients miss the optimal opportunity of surgery;thus,medical treatment becomes the main choice for them.Recently,molecular-targeted therapy has made tremendous progress in clinical practice and provides a new potential treatment for patients at the terminal stage. In this review,the authors introduced some molecular-targeted therapeutic drugs to provide benefits for the individualized treatment of patients.

non-small cell lung cancer,molecular-targeted therapeutic drugs,individualized treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.17.714

①四川大学华西基础医学与法医学院（成都市610041）；②药理学教研室

周黎明 zhou108@163.com