局部止血材料研究新进展

李正超，刘　璐，张　娟，李灵芝

局部止血材料研究新进展

李正超，刘璐，张娟，李灵芝

介绍了正在研究或已投入使用的具有代表性的止血材料，着重阐述了不同止血材料的止血机理、止血性能及其优势与不足，指出价格低廉、资源丰富、生物安全的高分子材料更受研究者的青睐，将成为止血材料研究的主要对象，旨在为外科医生了解止血材料的止血特性、掌握正确的使用方法、充分发挥其止血效果提供一定的参考，同时也为药学工作者进一步研究新型止血材料提供借鉴。

止血材料；创伤；壳聚糖；沸石

0　引言

出血是创伤发生后最常见的临床表现之一，而出血失控被认为是导致伤员现场死亡的首要原因[1]。如何在现场对伤员出血进行有效控制，稳定伤情，为后续治疗创造条件已经成为摆在医学工作者面前亟须解决的重要课题。目前，国内外研究的止血材料主要包括蛋白质类、多糖类等有机止血材料和沸石、高岭土等无机止血材料。本文根据文献报道，着重对近期正在研究及已经使用的止血材料进行简要综述。

1　有机止血材料

1.1蛋白质类

1.1.1纤维蛋白胶（fibrin glue，FG）

纤维蛋白胶主要由人或哺乳动物血浆制备的纤维蛋白原（含有凝血因子Ⅻ、纤维结合蛋白及适量的抑肽酶）和凝血酶浓缩物组成（如图1（a）所示）。其止血机制是通过高浓度的纤维蛋白原和凝血因子模拟机体凝血的第3阶段，形成一层纤维蛋白膜，黏附在创面上而达到止血作用。Agarwal等[2]研究了纤维蛋白胶对于大鼠大脑表面出血的止血作用，发现纤维蛋白胶所需止血时间较常规止血方法显著缩短。纤维蛋白胶具有良好的止血效果，但由于其来源于血液制品，存在着资源匮乏、安全性不高等问题。Carlson等[3]制备了重组人纤维蛋白胶并与人的纤维蛋白胶进行止血功效的比较，发现重组人纤维蛋白胶的止血评价分数相当于或者高于人的纤维蛋白胶。重组人纤维蛋白胶成为能够解决上述问题最具前景的替代品。

1.1.2胶原蛋白（collagen）与明胶（gelatin）

胶原蛋白是一种来源广泛、止血性能优良的可降解生物材料，早在1953年就有报道用胶原蛋白来止血（如图1（b）所示）。胶原蛋白的止血机理主要是通过引起血小板聚集来缩短血栓形成时间，从而达到止血目的。Qerimi等[4]通过对胶原蛋白和氧化纤维素在旁路动脉心脏搭桥手术中止血作用的比较发现，胶原蛋白组止血时间短，出血量少。胶原蛋白海绵在临床应用取得了较好疗效，但单独应用胶原蛋白还存在力学性能差、溶解速度太快等缺点，因此常与其他创面止血材料合用，比如壳聚糖。

明胶是胶原的一种水解产物，同样具有良好的止血效果，广泛应用于临床（如图1（c）所示）。明胶按其形态分类主要有明胶海绵、明胶粉末及明胶颗粒3种形式。明胶海绵（gelatin sponge）的多孔结构可吸收重于自身45倍的血液，并激活血小板，促进凝血块形成，达到止血目的。单独使用明胶止血效果较差，与凝血酶合用后可明显提高止血效果。Raga等[5]在利用明胶-凝血酶减少子宫肌瘤切除术的出血实验中发现，明胶-凝血酶复合止血材料的使用能够明显减少术中及术后出血量。

图1　蛋白质类止血材料

1.2多糖类

1.2.1壳聚糖（chitosan，CS）

壳聚糖是一种特殊的碱性多糖，是甲壳质脱乙酰基的初级衍生物，具有良好的生物相容性和生物可降解性。壳聚糖止血机理较为复杂，至今仍没有定论。通过促进血液中红细胞的聚集以及血小板的黏附和聚集，实现止血是目前较为公认的止血机理。近年来，对壳聚糖止血性能的研究越来越多，以壳聚糖为原料生产的止血材料也被广泛应用于医疗领域（如图2（a）所示）。Kunio等[6]研究了壳聚糖止血敷料Celox对猪不受控制出血模型的止血效果，结果显示，Celox较Combat以及标准纱布能够显著缩短止血时间，减少失血量。Misgav等[7]评价了壳聚糖敷料对于儿科患者外部出血的治疗效果，在对6个出血病例使用HemCon的壳聚糖止血敷料后，有4例出血迅速缓解并停止，除去敷料后，无再出血及皮肤局部不良反应的发生。壳聚糖止血性能优势明显，但随着壳聚糖临床应用的不断推广，发现单纯使用壳聚糖的止血效果有限，特别对于广泛出血创面的止血效果不甚理想，改性壳聚糖、壳聚糖纳米纤维材料以及壳聚糖复合止血材料逐渐引起人们的关注。

壳聚糖改性主要包括亲水性、疏水性以及两亲性改性3个方面。CHEN等[8]在小鼠皮肤创伤模型中评价了亲水性改性的壳聚糖（聚乙二醇（PEG）-壳聚糖水凝胶）止血敷料，结果显示，该敷料能够吸收或除去伤口渗出物，且具有良好的气体交换能力，加速伤口愈合。de Castro等[9]利用猪的动脉出血模型测定了疏水性改性的壳聚糖海绵的止血效果，结果显示，改性的HM-壳聚糖海绵的止血效果优于未改性的壳聚糖及标准纱布，具有控制动脉活动性出血的能力。Shelma等[10]利用硫代和月桂酰基取代对壳聚糖进行两亲性修饰得到月桂酰基硫酸脱乙酰壳聚糖（LSCS），显著增强了壳聚糖的血液相容性。

壳聚糖纳米纤维及壳聚糖复合止血材料近年来也有较多的研究。在对壳聚糖纳米纤维的研究中，GU等[11]利用超声增大壳聚糖纳米纤维材料孔隙率，并探究其止血效能和促进伤口愈合能力，结果显示，超声的壳聚糖纳米纤维材料的血液凝固效率比Surgicel的可吸收止血纱布以及壳聚糖海绵的效率高1.35和3.41倍。壳聚糖复合止血材料种类较多，主要包括多孔硅-壳聚糖、中药-壳聚糖、西药-壳聚糖复合止血材料。Sambasivan等[12]研究了止血敷料对猪腹股沟损伤模型的止血效果，结果显示，多孔硅-壳聚糖较ChitoFlex（HemCon绷带）以及标准纱布能够显著减少治疗后失血量，具有更优的止血效果。Gopalakrishnan[13]、LI[14]等分别在壳聚糖中加入鞣花酸和氨甲环酸作为抗出血剂，均取得了较好的效果。

图2　多糖类止血材料

1.2.2海藻酸钙（calcium alginate）

海藻酸钙是一种从海草中分离提取的多糖，其止血机理主要在于海藻酸钙纤维中的钙与血液中的钠离子发生离子交换，使水不溶性的海藻酸钙转变成水溶性的海藻酸钠，吸收大量水分形成凝胶，发挥止血作用。Takın等[15]利用大鼠脾脏损伤模型对海藻酸钙的止血能力进行了评价，证实了海藻酸钙良好的止血性能。目前，单独使用海藻酸钙大多是针对小面积的创伤出血，其对于大出血的控制能力较弱，需与其他止血材料合用。

1.2.3微孔多糖止血球（microporous polysaccharide hemospheres，MPH）

微孔多糖止血球是从植物淀粉中提取的经交叉乳化处理制成的直径大小一致、表面有许多球形颗粒的微孔多糖止血颗粒（如图2（b）所示）。其止血机理是利用微孔多糖止血颗粒的分子筛，迅速吸收血液中的水分，并将血液中各种凝血成分聚集在颗粒表面，形成一种凝胶状混合物，达到即刻止血的功效。因其止血效果显著，且具有生物可吸收性与良好的生物相容性，近年来也成为研究的热点。Antisdel等[16-17]分别在2009年和2011年2次研究了MPH在治疗鼻窦手术（endoscopic sinus surgery，ESS）出血中的应用。研究证实了MPH能够显著减少ESS中的出血，而且使用MPH后不会因形成组织粘连而影响伤口愈合。Nunez-Nateras等[18]在机器人辅助前列腺切除术（robot-assisted radical pr-ostatectomy，R AR P）中初步考察了MPH的止血效果。术后结果显示，MPH组较non-MPH组出血量明显减少。Emmez等[19]则利用兔大脑损伤模型对MPH的疗效及安全性进行了研究，并通过与氧化再生纤维素比较发现，MPH是一种对脑损伤模型出血的止血效果显著、安全性好的高效止血剂，并且具有快速清除的优点，能够减少手术区域成像时伪像的形成。

1.2.4氧化纤维素（oxidized cellulose，OC）与氧化再生纤维素（oxidized regenerated cellulose，ORC）

氧化纤维素和氧化再生纤维素是棉纤维经一氧化氮氧化处理后而获得的一种可吸收性的局部止血材料。二者止血机制相同，均为具有酸性的羧基与血红蛋白中Fe3+结合后，形成棕色黏性胶块，封闭破损的毛细血管而止血。WU等[20]通过对其微观结构的研究，证实了该机制。尽管2种止血材料来源及止血机理相同，但在止血效果中却有所差异。Lewis等[21]利用非肝素化的猪肝脏磨损出血模型及肝素化兔股动脉出血模型比较了氧化再生纤维素与氧化非再生纤维素的止血效果，研究结果显示，氧化非再生纤维素的止血效果优于氧化再生纤维素。

1.3α-氰基丙烯酸酯类组织胶（cyanoacrylate）

α-氰基丙烯酸酯是一种单组分、低黏度、透明、常温快速固化胶粘剂。早期临床使用时，某些α-氰基丙烯酸酯类不同程度存在组织毒性、刺激性等副作用，但通过加长侧链的办法改进此类化合物后，安全性显著提高。目前，国内外临床使用较多的n-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯，已被证实无毒、无致癌性、组织相容性好且止血效果显著，成为介入栓塞治疗中的首选材料。Morishita[22]、Yata[23]等利用 N-丁基氰基丙烯酸酯（NBCA）经导管动脉栓塞对内窥镜无法控制的消化道出血进行止血。结果显示，NBCA栓塞全部成功，没有出现反复出血或需进一步治疗，可见NBCA动脉栓塞能够大大提高止血率，降低再出血发生率。

图3　无机止血材料（沸石）

2　无机止血材料

2.1沸石（zeolite）

沸石是由硅氧化物、铝、钠、镁及少量石英组成的一种人工合成惰性颗粒状矿物质（如图3所示）。其止血机理与微孔多糖止血球相似，利用分子筛的作用，吸收血液中的水分。但最近有研究表明沸石的止血作用与Ca2+释放有关。LI等[24]对基于沸石制成的QuikClot止血敷料进行了Ca2+释放研究，结果显示，在人血液中加入QuikClot后，血液中的Ca2+浓度显著提高，而Na+、K+浓度显著降低，并从实验中得到结论：沸石是通过向血液中释放Ca2+，从而加速血凝的内源性途径，缩短血凝块形成时间，达到快速止血的目的。Johnson等[25]研究了血液稀释以及低体温情况对QuikClot控制出血能力的影响。结果显示，QuikClot组较对照组出血明显减少，并且能够有效控制血液稀释情况下的出血。Gegel等[26]利用猪的不受控制出血模型研究了静止及运动状态下QuikClot的止血效果，数据表明，QuikClot较对照组具有更好的控制出血的能力，同时还能够促进产生牢固的血凝块，对一定程度的运动具有耐受性。目前，QuikClot是临床上应用最多的以沸石为原料制成的止血材料，止血效果好，但易产热导致组织热损伤。LI等[27]则通过加入藻酸盐对沸石进行了改性，在保证止血效果的前提下，显著降低了其放热反应，减轻了组织热损伤。

2.2高岭土（kaolin）

高岭土是一种以高岭石族黏土矿物为主的黏土和黏土岩。近年来，美国为解决特殊受伤部位无法正常使用普通止血带的问题，发明了一种被称为“作战纱布”（Combat Gauze）的新型止血带，其中就含有高岭土粉末，用来刺激血液凝结。高岭土作为一种新型的高效止血材料，开始进入人们的视野。Chávez-Delgado等[28]研究了高岭土浸渍纱布在扁桃体切除术中作为止血敷料的应用。初步研究结果表明，高岭土浸渍的纱布对控制扁桃体切除术的出血安全有效，有望成为耳鼻喉外科的止血利器。Sena等[29]利用低温凝血障碍猪的高级肝损伤模型对高岭土浸渍纱布进行了研究。结果表明，与普通开腹手术垫相比，高岭土浸渍纱布能够显著减少出血量。高岭土浸渍纱布可能会逐渐应用于严重肝脏损伤，且安全有效。

2.3蒙脱土（montmorillonite）

天然蒙脱土是一种层状结构、片状结晶的含水铝硅酸盐的土状矿物。它的主要成分为氧化硅和氧化铝，因其特殊的晶体结构，蒙脱土具有较大的表面活性、较高的阳离子交换能力、异常含水特征的层间表面、强烈改变液体流动特性的能力等特殊性质，逐渐被用于止血。浙江大学申请了外用天然蒙脱土紧急救生止血剂的制备方法的专利[30]。但由于天然蒙脱土具有亲水疏油性，生物相容性较差，因此，目前主要研究改性蒙脱土及其复合纳米材料。Hsu等[31]对蒙脱土/壳聚糖复合纳米材料的生物相容性及抗菌活性进行了评价，结果显示，该复合纳米材料具有良好的生物相容性和抗菌活性，能够应用于止血。

3　展望

近年来，随着对止血敷料研究的不断深入，依赖于凝血因子、凝血酶等机体凝血物质的止血敷料，由于其存在生物安全性较差、资源匮乏等问题，逐渐淡出了人们的视线，具有良好生物相容性和生物可降解性的高分子止血敷料越来越受到研究者的青睐。壳聚糖最具代表性，对其的研究包括亲水性、疏水性和双亲性改性以及与其他材料合用等诸多形式。目前，更多研究者希望能够从此类价格低廉、资源丰富、生物安全的高分子材料中筛选出具有止血性能的优势材料，并通过进一步的优化改进以及与其他材料联合应用等方式开发出实用、高效的止血敷料，以满足社会与部队的需求。

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（收稿：2014-10-19修回：2015-02-15）

New progress in topical hemostatic agent

LI Zheng-chao1,LIU Lu2,ZHANG Juan3,LI Ling-zhi4
（1.Affiliated Hospital of Logistics University of PAP,Tianjin 300162,China;2.Department of Chemistry,Logistics University of PAP,Tianjin 300309,China;3.Tianjin Municipal Corps Hospital of PAP,Tianjin 300162,China; 4.Department of Pharmacochemistry,Logistics University of PAP,Tianjin 300309,China）

The representative topical hemostatic agents were reviewed,with the mechanism,performance,advantages and disadvantages focused on.It's pointed out that the biopolymer materials might be an research emphasis of hemostasis. Surgeons and pharmaceutical researchers may find references for hemostatic agent.[Chinese Medical Equipment Journal，2015，36（10）：109-112]

hemostatic agent;trauma;chitosan;zeolite

[中国图书资料分类号]R318.08A

1003-8868（2015）10-0109-04

10.7687/J.ISSN1003-8868.2015.10.109

武警总部后勤部项目（WHKL-17）；武警后勤学院创新团队项目（WHTD201307）

李正超（1989—），男，主要研究方向为药物化学，E-mail：lzc80251989@126.com。

300162天津，武警后勤学院附属医院（李正超）；300309天津，武警后勤学院化学教研室（刘璐），药物化学教研室（李灵芝）；300162天津，武警天津总队医院（张娟）

李灵芝，E-mail：13682196000@163.com