尤瑞克林治疗急性脑梗死的临床疗效观察

陈家红

河南安阳市人民医院急救中心 安阳 455000

尤瑞克林（人尿激肽原酶）是近年上市的一种治疗这类脑梗死的国家Ⅰ类新药，因其具有改善脑组织微循环、缩小脑梗死灶、减轻神经功能缺损等作用，已逐步推广应用于临床。我科采用尤瑞克林辅助治疗急性脑梗死30例，取得一定的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择2012-01—2013-10在我科住院的急性脑梗死患者60例，均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议通过的脑梗死诊断标准，经头颅CT 或MRI证实并排除脑出血。60例患者均为颈内动脉系统脑梗死且是初次发病，发病时间均＞6h，病程＜48h。排除短暂性脑缺血发作、严重失语影响信息采集、昏迷及意识不清、年龄＞85岁的患者。男33例，女27例；均无严重心、肺、肝、肾等脏器并发症。将60例患者按入院顺序随机分为尤观察组及对照组各30例。观察组男16 例，女14 例；发病年龄35～78 岁，平均60．34岁。对照组男17 例，女13 例；发病年龄48～72 岁，平均62．12岁。2组年龄、性别、用药前神经功能缺损评分、梗死部位等差异均无统计学意义。

1．2 治疗方法 观察组和对照组均按照《中国脑血管病防治指南》的原则给予抗血小板、脑保护、调控血压等治疗。基础用药均为疏血通6mL加生理盐水250mL 静滴。合并有基础病变者给予相应治疗，如调脂、调整血糖等。有脑水肿、颅高压者给予脱水降颅压治疗。观察组在给予上述常规治疗的基础上给予0．15PNA 单位的尤瑞克林加入到100mL注射用生理盐水中静滴，1次／d。2组疗程均为14d。

1．3 疗效判断 根据全国第4次脑血管病学术会议制定的卒中神经功能缺损评分（NDS）标准和临床疗效评定标准［1］，在治疗前和治疗后14d进行神经功能缺损程度评定。基本痊愈：NDS评分减少91%～100%，病残程度0 级；显著进步：NDS评分减少46%～90%，病残程度1～3 级；进步：NDS评分减少18%～45%；无效：评分减少或增加＜18%；恶化：NDS增加＞18%；死亡。基本痊愈、显著进步及进步均为治疗有效。

1．4 不良反应 观察2组均于治疗期间检查血、尿常规、肝肾功能、出凝血功能等，密切观察治疗期间患者血压变化。同时记录各种与治疗有关的不良反应。

1．5 统计学方法 数据均采用统计学软件SPSS 13．0分析和处理。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗2周后，观察组NDS评分明显低于治疗前或对照组（P＜0．05）。2组治疗效果对比见表1。观察组总有效率明显高于常规治疗组（P＜0．05）。见表2。尤瑞克林治疗过程中未发现有药物不良反应，血、尿常规、出凝血功能、肝肾功能等无明显异常。

表1 2组用药前后神经功能缺损评分比较 （±s，分）

表1 2组用药前后神经功能缺损评分比较 （±s，分）

注：与治疗前比较，△P＜0．05；与对照组比较，＃P＜0．05

组别 n 治疗前 治疗后对照组 30 21．76±1．24 14．20±0．72△观察组 30 22．09±1．25 12．25±0．68△＃

表2 2组治疗后临床疗效比较 ［n（%）］

3 讨论

急性脑梗死目前最有效的方法是溶栓治疗。但由于严格的时间窗、适应证及禁忌证，临床很大程度限制了该方法的应用。脑缺血发生后局部存在两种不同的组织区域，缺血中心区和周边区即缺血半暗带。缺血中心区血流急剧下降导致代谢、细胞供能、细胞内环境崩溃。细胞完整性丧失，细胞在数分钟内坏死。而缺血半暗带则有侧枝循环供应残存血流，缺血早期半暗带占后来形成的缺血范围的50%，其病理改变位于功能改变和形态损害之间，是一种可以被挽救的区域，改善梗死部位微循环是积极有效的治疗手段。

激肽原酶—激肽系统（kallirein-kinin system，KKS）由激肽原、激肽原酶、激肽、激肽受体等组成，其在大脑、心脏、肾脏缺血中都发挥作用。激肽原酶是人体内天然的改善缺血部位血液循环的物质，其作用的内源性底物是激肽原。大量实验证实，组织型激肽原酶（human kallikrein 1，Hk1）是一种改善循环的重要物质，其催化激肽原使其产生胰激肽，胰激肽在激肽酶的作用下转化成九肽物质，靶向性作用于缺血、损伤特异性诱导产生的β1受体［2］，促进一氧化氮（NO）等释放，产生血管平滑肌的舒张作用。同时Hk1 还可通过诱导缺血部位新生血管的生成，改善缺血部位的供血，从多个方面改善脑组织循环异常时的脑血管储备，保护脑神经［3-4］。

研究发现［5-6］，脑缺血后缺血脑组织中激肽受体表达上调，激肽原酶、激肽一过性升高，表明激肽原酶、激肽系统参与脑缺血的病理过程。尤瑞克林即组织型激肽原酶，是近年来国内研发的Ⅰ类新药，经2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐用于急性期治疗［7］。尤瑞克林在血浆中能水解激肽原释放具有血管活性的激肽，特异性的与β1受体结合激活一氧化氮-cCMP 和前列腺环素-cGMP 等信号通路，产生各种生理学效应，从而发挥脑保护作用。其作用机制可能同以下几方面有关：（1）尤瑞克林是一种丝氨酸蛋白水解酶，可使激肽原释放具有舒张血管效应的激肽。可选择性扩张缺血部位动脉，增加缺血脑组织血流量，改善脑微循环，减少缺血半暗带，且对正常区域动脉影响不大［8］；（2）尤瑞克林能促进损伤部位新生血管的生成：Emanueli、Xia等［9-10］分别在动物实验与体外实验中证实其能促进梗死区血管形成。同时激肽原酶本身作为一种新的血管生成因子可刺激内皮细胞增生。（3）尤瑞克林通过抑制炎症反应及超氧化物的产生、降低还原型辅酶Ⅱ的活性［11］，减轻缺血再灌注损伤，降低神经元凋亡，从而改善急性期神经功能缺损症状。此外，尤瑞克林能改善红细胞变形能力和氧解离能力，促进组织对葡萄糖的利用。还能抑制血小板聚集亢进、血液凝固亢进等［12］。

本研究选择不适于溶栓的急性脑梗死患者采用尤瑞克林治疗2周，患者神经功能缺损程度明显改善，总有效率也高于对照组。说明该药能有效改善患者神经功能缺损，促进患者康复。治疗过程中未发现明显不良反应，对血尿常规、肝肾功能、出凝血指标也无明显影响。由于ACEI和人尿激肽原酶有协同降压作用，故尤瑞克林不能与ACEI合用，使用过程中注意监测血压情况。

［1］中华医学会，全国第四届脑血管病学术会议．脑卒中患者临床神经功能缺损评分表准［J］．中华神经科杂志，1996，29（6）：381．

［2］Fredrik Lundberg L，Marceau F，et al．Classification of the kinin receptor family：from molecular mechanisms to pathophysiological consequences［J］．Pharmacol Rev，2005，57（1）：27-77．

［3］Leeb-Lunberg LM，Marceau F，Müller-Esterl W，et al．Internationnal union of pharmacology．XLV．Classification of the kinin receptor family：from molecular mechanisms to pathophysiological consequencesPha［J］．rmacol Rev，2005，57（1）：27-77．

［4］Pérez V，Leiva-Salcedo C，et al．Tkininogen induces endothelial cell proliferation［J］．Mech Ageing Dev，2006，127（3）：282-289．

［5］Perez V，Leiva-Salcedo E，Acuna-Castillo C，et al．T-Kininogen induces endothelial cell proliferation．Mech Ageing Dev，2006，127：282-289．

［6］Milkiewic ZM，Ispanovic E，Doyle JL，et al．Regulators of angiogenesis and strategies for their therapeutic manipulation．Int J Biochem cell Biol，2006，38：333-357．

［7］中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性卒中诊治指南撰写组．中国急性缺血性卒中诊治指南2010［J］．中华内科杂志，2010，43：1-8．

［8］何平，陈建南，孙定卫．尤瑞克林对急性脑梗死不同时期神经元特异性烯醇化酶的影响［J］．中国全科医学，2010，13（9B）：2 925-2 927．

［9］Emanueli C，Madeddu P．Angiogenesis therapy with human tissue kallikrein for the treatment ofischemic diseases［J］．Arch Mal Coeur，2004，97：679-687．

［10］Xia CF，Yin H，Borlongan CV，et al．Kallikrein gene transfer protects against ischemic stroke by promoting glial cell migration and inhibiting apoptosis［J］．Hypertension，2004，43（2）：452-459．

［11］Xia CF，Yin H，Yao YY，et al．Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis［J］．Hum Gene Ther，2006，17（2）：206-219．

［12］马连萍，苗成，刘惠萍．尤瑞克林治疗急性脑干梗死30例疗效观察［J］．山东医药，2010，50（13）：88-89．