口腔抗菌肽研究进展

孔小卫,陈青峰,查向东*,车媛媛,徐雪娇,马利娟

(1.安徽大学 生命科学学院,安徽 合肥 230601; 2. 解放军电子工程学院 门诊部,安徽 合肥 230037)



口腔抗菌肽研究进展

孔小卫1,陈青峰2,查向东1*,车媛媛1,徐雪娇1,马利娟1

(1.安徽大学 生命科学学院,安徽 合肥 230601; 2. 解放军电子工程学院 门诊部,安徽 合肥 230037)

抗菌肽是机体天然免疫系统的重要成分,口腔抗菌肽在抑制口腔细菌生长、维持口腔健康方面起着重要作用.文中主要针对人体口腔抗菌肽种类、分布、功能、表达方式与表达水平、与疾病的相关性等方面的进展作一综述,并总结分析了将抗菌肽应用于口腔疾病临床防治、诊断的可能性以及存在的问题和对策.

口腔疾病;牙菌斑;抗菌肽;表达;炎症反应;口腔致病菌;耐药性

人的口腔温暖潮湿，频繁接触微生物,牙齿与软组织交接处形成牙菌斑,引发感染和炎症的机会很大,容易导致牙周疾病的发生[1];防治的关键在于对口腔病原菌和生物被膜的有效控制[2].人体自身的防卫系统包括物理屏障、免疫细胞激活和产生抗菌肽等抗菌物质.抗菌肽是天然的宿主防卫肽,迄今已发现有2 000多种.口腔中的抗菌肽起着维持口腔健康的重要作用,了解它们的种类、作用机制、表达调控及其与疾病的关联等,对于口腔疾病的防治具有重要意义.

1 口腔细菌与口腔抗菌肽

以16S rDNA V6 区作为短序列标签,使用焦磷酸测序技术检测口腔微生物,初步估计唾液和牙菌斑中的微生物分别为5 669和10 052种,多数人群中较普遍存在的有150～200种[3].与牙周疾病密切关联的有8种:伴放线放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌、福赛坦氏菌、齿垢密螺旋体、具核梭杆菌、缠结优杆菌、中间普氏菌及变黑普氏菌[4].

口腔细菌的侵入途径为取食或呼吸.口腔细菌的种类与呼吸道细菌相似.下呼吸道基本上是无菌的,说明呼吸道防卫系统有效清除了细菌[5].口腔中的细菌群落同样受到先天免疫系统控制,这其中抗菌肽(多数为阳离子抗菌肽)起着重要作用.

口腔黏膜是关键的保护屏障,是机体与环境之间的第一道防线,特别是上皮细胞对环境变化积极反应,对感染做出应答,并为宿主进一步反应发出信号,整合先天免疫和获得性免疫两个防卫系统.在病菌侵染的早期,上皮细胞、中性粒细胞、唾液腺分泌抗菌肽等至少45种抗菌物质[4], 这些抗菌肽都存在于唾液,一部分存在于齿龈裂隙液.由于翻译后修饰和基因多态性的原因,口腔中抗菌肽的种类可能更多.这些抗菌肽与口腔细菌共进化,大多未产生耐药性现象.

口腔抗菌肽是先天免疫系统的重要组成成分,不同的口腔抗菌肽及其他抗菌物质(如溶菌酶、淀粉酶、杀菌通透性增加蛋白BPI、免疫球蛋白等)作用是累加或协同的,形成了一个有效的多分子防御网络[6],抵御入侵微生物,维持正常微生物菌群生态.不同病原菌诱导抗菌肽表达的效果不同,说明宿主可能产生特定的“鸡尾酒”以控制特定病原物的生长繁殖[5].口腔抗菌肽的功能不仅由抑菌试验所证明,也可因其功能缺失与疾病的关联得到证实.

2 几种代表性口腔抗菌肽

2.1 β-防御素

β-防御素对伴放线放线杆菌、具核梭杆菌、变形链球菌、白念珠菌、非白念珠菌等牙周病原菌有抑杀效果;hBD-2 和hBD-3对HIV和HSV病毒也有抑制作用[7].

β-防御素主要由口腔上皮细胞以及唾液腺表达[8],hBD-1和hBD-2皆被分泌到唾液,hBD-1在唾液中浓度约为0.15 μg·mL-1,在龈沟液中也能检测到[4].

β-防御素表达调控可能主要在转录层次.Mathews 等[9]分析了口腔不同组织β-防御素mRNA的水平,在齿龈、腮腺、口腔黏膜和舌都检测到hBD-1 mRNA,仅在齿龈黏膜检测到hBD-2 mRNA,特别是在炎症组织中含量较高.To等[10]将人齿龈组织移植到Nu/Nu裸鼠皮下组织,在牙龈卟啉单胞菌侵染2 h内,测得牙龈上皮部位hBD-2 mRNA增加,说明hBD-2对防御牙龈早期感染起着重要作用.Loeffelbein[11]等比较了hBD-1、hBD-2、hBD-3、psoriasin 和 RNase 7 五种抗菌肽在婴儿和成人唇红黏膜mRNA水平,发现婴儿 hBD-2、hBD-3和psoriasin显著较低,hBD-1 和RNase 7与成人无显著差异,说明有些抗菌肽在婴儿口腔中表达量较低.

hBD-3在正常情况下低表达,当细菌繁殖或炎症反应时被诱导上调表达[7].例如Paris[12]等发现hBD-1 和 hBD-4 在炎症髓液中的表达量显著增加,说明hBD-1 和 hBD-4 在牙髓防卫系统中起重要作用.但口腔念珠菌病人唾液hBD-1和hBD-2浓度和分泌速度都低于健康对照组,可能由唾液腺功能失调引起[13].

2.2 LL-37

LL-37是cathelicidin羧基末端具有抗菌活性的α-螺旋肽段,可破坏病原菌的细胞膜,或与细胞壁脂多糖结合.白色念珠菌侵入黏膜的第一步是黏附宿主细胞.低浓度的LL-37不能杀死白色念珠菌,但可以与白色念珠菌的细胞壁甘露聚糖等结合,抑制黏附和聚集,降低其侵染能力[14].LL-37也可以与齿垢密螺旋体的MSP蛋白(major surface protein)快速结合[15].LL-37的抗菌活性可被口腔黏液素抑制[16];但唾液也可保护LL-37免受病原物分泌的蛋白酶(如牙龈素或dentilisin)降解[17].LL-37在唾液中的浓度为0.14～3 μg·mL-1, 而体外实验对牙龈卟啉单胞菌的MIC为125 μg·mL-1[18].

LL-37在口腔中心粒细胞以及上皮细胞表达.牙周疾病患者龈沟液LL-37浓度显著高于健康个体[19].无论有无炎症,牙龈上皮细胞都表达LL-37,但齿龈中心粒细胞仅在炎症部位有较高表达[20].

Davidopoulou[21]比较了2～18岁儿童不同唾液LL-37 浓度,发现与年龄呈正相关,女孩高于男孩,乳牙列儿童显著低于混合齿列、恒齿齿列儿童,严重龋齿儿童显著低于无龋齿或轻度中度龋齿儿童.Davidopoulou[22]还发现,口腔扁平苔藓病人LL-37含量显著高于健康对照组,且与病症严重程度呈正相关;用皮质激素系统治疗后LL-37浓度降低，伴随临床症状好转,LL-37水平降低.说明LL-37对于防止口腔感染起着重要作用.

2.3 HNP

Tao等[23]测定了149名中学生唾液中若干抗菌肽的浓度,平均为μg·mL-1级,个体间差异很大.无龋齿儿童HNP1-3平均水平显著高于有龋齿儿童(P<0.005).推测唾液 HNP1-3低水平可能是龋齿易发的内在因素.严重龋齿病人口腔变性链球菌菌株对HNP1-3显示较强的耐药性,当不同抗菌肽配合使用时对变性链球菌显示累加或协同的效果[24].

2.4 乳铁蛋白(lactotransferrin)及其衍生肽

离体试验表明人或牛乳铁蛋白、牛乳铁蛋白肽可抑杀多种口腔链球菌[25]. 饮用水中添加牛乳铁蛋白可降低试验小鼠口腔白色念珠菌的数目和舌病变等级,提示其可作为抗真菌治疗的食品添加剂[26].

变性链球菌是与龋齿有关的主要病菌之一.Fine[27]使用变性链球菌亲和层析柱分离出唾液中的活性成分,经MALDI-TOF和 Western blot 检测吸附洗脱得到乳铁蛋白,其中一个SNP在离体试验中可杀死变性链球菌,该SNP杀菌活性区域47位产生了精氨酸→赖氨酸突变,而从中度龋齿病人唾液中分离得到的野生型分子却不能杀死变性链球菌，据此合成的一段11肽 LTF/K,可以杀死变性链球菌及其他龋齿相关细菌,并减少牙蚀.

2.5 histatin

histatin是一类富含组氨酸的阳离子肽，广谱抗细菌真菌.除了破坏病原物细胞膜,histatin-5 还结合白色念珠菌 HSP70-型细胞表面蛋白,而后进入细胞导致其死亡.histatin-5还抑制龈拟杆菌胰蛋白样蛋白酶活性.

histatin-1进入牙面的菌膜,抑制牙面细菌生长.histatin-1还可以竞争性抑制高分子量糖蛋白 (HMWGPs) 与牙面的结合, 从而抑制致龋病菌(如变性链球菌)附着到牙面.histatins 还是人唾液中非常重要的伤口闭合刺激因子[6].

2.6 肾上腺髓质素(adrenomedullin)

adrenomedullin对革兰氏阳性和阴性菌均有效，在唾液中的浓度为(55～65)×10-6μg·mL-1,对牙龈卟啉单胞菌和大肠杆菌的MIC分别是500×10-12mol·L-1和12.5 μg·mL-1.口腔上皮细胞组成型表达adrenomedullin,也受LPS、微生物或细胞因子的诱导.其作用机制可能是破坏细胞膜[18].

2.7 钙卫蛋白(calprotectin)

与以上所述的阳离子抗菌肽不同,calprotectin是两个阴离子肽组成的二聚体,对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大肠杆菌的MIC为64～256 μg·mL-1,在体外实验中,表皮细胞表达calprotectin 可预防牙龈卟啉单胞菌侵染.另外,calprotectin对白念珠菌、新型隐球菌也有抑菌效果.其作用机制可能与其对锌离子等微生物生长所需二价金属离子的螯合能力有关.

calprotectin在中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和上皮细胞组成型表达,在紫外辐射等胁迫下或受到补体因子和促炎症细胞因子诱导而上调表达.其在龈沟液的浓度与牙周炎的严重程度呈正相关.在受到Epstein-Barr病毒或单纯疱疹病毒侵染的口腔角质细胞,其表达量也增加[18].

3 抗菌肽在口腔疾病防治中的应用

3.1 应用策略

牙周疾病的特点是在牙齿和齿龈组织上形成混合牙菌斑或生物被膜(biofilm).传统的机械清创处理配合药物治疗,有很大局限性:

(1) 双氯苯双胍己烷、双辛氢啶等消毒剂会引起呕吐、腹泻等不良反应[2].

(2) 抗生素可能加剧牙周生物被膜启动的一系列炎症和免疫反应,破坏齿龈组织,导致齿槽骨和牙齿缺失.

(3) 针对生长缓慢的生物被膜菌群,抗生素的治疗效果较差[28].

(4) 抗生素耐药性问题.

相比之下,抗菌肽杀菌谱宽,不易产生耐药菌株,作用迅速,对生长缓慢的细菌同样有杀菌效果,且能阻断细菌毒素的炎症反应[29],可用于牙科疾病的预防、治疗或诊断.

具体方案归纳为以下几点:

(1) 提高抗菌肽表达水平.

如半夏泻心汤可上调唾腺细胞抗菌肽表达水平[30].

(2) 利用人类自身一种或一组口腔抗菌肽作为药物.

口腔溃疡等疾病涉及免疫功能紊乱和病原物感染等综合因素,对于免疫力低下的特殊人群,补充正常浓度的人体自身口腔抗菌肽应该是合理的选择.从安全性考虑,这方面应该是研发重点.

(3) 使用其他来源的抗菌肽.

例如用动物源的protegrins开发出一种抗细菌和真菌的制剂,通过喷雾用于呼吸道感染及口腔黏膜炎的治疗或治疗化疗术后口腔溃疡,取得较为满意的疗效[31].用澳大利亚蟾抗菌肽uperin3.6及绿金铃蛙抗菌肽aurein,处理从病人口腔和呼吸道分离得到的念珠菌株,表现出一定的抗菌活性[32].两栖动物抗菌肽K4-S4(1-15)比LL-37更有效地抑制龋齿相关细菌[33].

(4) 以天然抗菌肽为模板人工设计合成新的抗菌肽.

人工设计的 Ci-MAM-A24对多耐药菌和厌氧菌非常有效[34],最小杀菌浓度为10 μg·mL-1.Novak 设计的24肽WLBU2能杀死格登链球菌、具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌[35].

(5) 使用抗菌肽制作假牙涂层[36]，开发抗菌肽漱口剂或含抗菌肽的牙膏等.

3.2 存在的问题

总的说来,目前正在开发的抗菌肽药物在临床试验中大多尚未表现出理想的效果[4].可能需要对抗菌肽的种类、组合、剂量、使用条件等进一步探索.目前主要进行前期的研究工作,为其应用于牙科疾病防治打下基础.

3.2.1 抗菌肽的有效浓度问题

通常口腔中唾液抗菌肽的浓度要低于体外试验的有效浓度,这可能是因为实际上黏膜表面、创面、溃疡面等部位的抗菌肽浓度比唾液中高出很多[37],也可能与抗菌肽的协同作用、抗菌肽功能多样性以及口腔环境条件有关.了解健康个体和各种疾病患者口腔内抗菌肽浓度变化,所得数据可以为使用抗菌肽种类和剂量提供参考.

3.2.2 病理生理学研究

口腔抗菌肽水平的变化究竟是致病的原因还是结果?这可能与疾病种类、抗菌肽种类有关,也可能受到患者个体差异以及被调查的口腔部位影响.有些抗菌肽组成性表达;有些抗菌肽受病原菌诱导表达;有些抗菌肽在牙周疾病发病过程中表达上调,有些则下调.只有充分了解这种关联性及其原因,才可以为疾病的预防、诊断、监测或治疗提供依据.

3.2.3 共生菌、病原菌与抗菌肽之间的关系尚未完全明确

关于上皮组织如何区别共生菌与病原菌仍处于猜测阶段[18]，共生菌可能通过不同的信号转导途径抑制炎症反应并阻碍抗菌肽表达;而抗菌肽也在一定程度上控制了共生菌.通过设计特异靶向抗菌肽(specifically targeted antimicrobial peptides)用于仅仅杀灭病原菌,是近年来一个值得关注的研究方向[38].

3.2.4 抗菌肽的免疫调节功能

已证明一些抗菌肽可被细胞因子诱导表达,另一方面,抗菌肽可以刺激产生细胞因子、抗炎因子和促炎症因子[39].准确了解抗菌肽多功能免疫效应分子的机制,才能为其在口腔炎症防治中的应用提供依据.

3.2.5 药物稳定性问题

例如人工合成的LL-37容易受到龈沟液降解,McCrudden 设计了稳定的LL-37类似物以替代LL-37,用于牙周疾病治疗[19].Beckloff等[40]根据magainin的结构设计出拟抗菌肽mPE,在纳摩尔浓度下对口腔病原菌有抑杀活性,并且在唾液中保持稳定.

3.2.6 耐药性问题也不能完全排除

例如牙龈卟啉单胞菌和齿垢密螺旋体可对β-防御素产生耐药性,因为牙龈卟啉单胞菌ATCC49417菌株分泌的牙龈素(Gingipains)能降解hBD-3[7].有些口腔病菌可能通过添加磷酰胆碱基团产生对抗菌肽的耐受能力[41].

近年来牙周疾病的发病率逐年上升,并呈现低龄化的趋势,而目前临床上对于牙周疾病牙槽骨再生的治疗效果并非十分理想,故对牙周疾病的防治尤显重要.由于毒副作用的原因,婴幼儿可以使用的抗生素种类较少,而其本身的免疫力较低.抗菌肽具有广谱、低毒或无毒、作用迅速、与传统抗生素有协同作用、水溶性与热稳定性好、pH稳定范围广等优点,某些抗菌肽还被证明有先天免疫细胞趋化活性、吸引树突状细胞和肥大细胞、抑制炎症反应、促进血管形成及伤口愈合等功能[42], 有着重要的应用潜力,随着研究的不断深入,抗菌肽将在一些口腔疾病的预防和治疗中发挥重要作用[43].

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(责任编辑 于 敏)

Research progress on oral antimicrobial peptides

KONG Xiao-wei1, CHEN Qing-feng2, ZHA Xiang-dong1*, CHE Yuan-yuan1,XU Xue-jiao1, MA Li-juan1

(1. School of Life Sciences, Anhui University, Hefei 230601, China;2. Outpatient Department, Electronic Engineering Institute of PLA, Hefei 230037, China)

Antimicrobial peptides are important components of the innate immune system. Oral antimicrobial peptides play an important role in inhibiting oral bacterial growth and maintaining oral health. This review article summarized the advances about oral antimicrobial peptides with respect to their varieties, distribution, functions, expression pattern and level,as well as their relationships with some oral diseases. The possibility of using antimicrobial peptides for preventing, treating or diagnosis of oral diseases was explored, and some difficulties in their clinical application and the approaches to overcome them were also analyzed.

oral disease; biofilm; antimicrobial peptide; expression; inflammation; oral pathogens; drug-resistance

10.3969/j.issn.1000-2162.2015.06.016

2015-02-01

安徽省自然科学基金资助项目(1408085MC50); 安徽省高校自然科学研究重点项目(KJ2010A025)

孔小卫(1965-),女,安徽芜湖人,安徽大学副教授;*查向东(通信作者),安徽大学教授,硕士生导师，博士,E-mail:xdcha@163.com.

R78

A

1000-2162(2015)06-0102-07