急性白血病化疗后并发败血症患者凝血功能异常与感染相关指标的关系及临床意义的分析*

熊丹李末娟

急性白血病化疗后并发败血症患者凝血功能异常与感染相关指标的关系及临床意义的分析*

熊丹①李末娟②

目的：探讨急性白血病化疗后并发败血症患者凝血功能异常与感染相关指标的关系及临床意义的分析。方法：回顾性分析128例急性白血病化疗后并发感染的患者的病例资料，根据有无败血症及蛋白水平高低分为败血症组（n=47）、非败血症组（n=42）及非败血症低蛋白组（n=39），检测凝血功能指标与感染相关炎性指标，分析其中关系及临床意义。结果：败血症组患者D-二聚体（D-D）、血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、降钙素原（PCT）、超敏C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）检测值均显著高于非败血症组，纤维蛋白原（FIB）检测值显著低于非败血症组；差异均有统计学意义（P＜0.05）；败血症组经抗感染治疗显效后，D-D、PT、APTT、PCT、CRP及ESR检测值均显著降低，而FIB检测值显著上升（P＜0.05）；PCT与APTT、D-D的Spearman相关性分析提示，PCT检测值与APTT及D-D呈正相关（P＜0.05）。结论：急性白血病化疗后并发败血症患者凝血功能异常与血液细菌性感染炎症反应密切相关，败血症患者的感染炎症水平、并发凝血功能异常的风险均显著高于非败血症组。

急性白血病； 败血症； 凝血功能； 感染相关指标

急性白血病是指造血干细胞的恶性克隆性疾病，癌细胞大量增殖、浸润多组织器官，抑制骨髓造血功能[1]。化疗作为急性白血病的主要治疗方案之一，化疗药物靶向性差，联合骨髓造血异常，导致患者处于粒细胞缺乏期，整体降低机体免疫力，病原菌侵入血液引发败血症。感染作为急性白血病化疗后常见的并发症，继发败血症，是急性白血病化疗死亡的重要原因。感染性败血症与急性白血病造成中性粒细胞减少、化疗药物损伤黏膜、抗生素不规范使用及住院治疗周期长等因素密切相关[2]。感染性败血症与凝血反应具有相关性，随着感染病情加重，进一步加强免疫性炎症反应与凝血级联反应的关联性；感染相关指标与凝血系统活化交叉作用，协同恶化败血症的病情[3]。对此，本研究通过回顾性分析128例急性白血病化疗后并发感染患者的凝血功能指标及感染相关炎性指标，探讨急性白血病化疗后并发败血症患者凝血功能异常与感染相关指标的关系及临床意义的分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院于2013年1月-2015年4月期间治疗的128例急性白血病（急性非淋巴细胞白血病M3除外）并发感染患者作为研究对象，其中男59例，女69例；年龄14.7～76.5岁，平均（52.5±4.1）岁；其中急性非淋巴细胞白血病88例，急性淋巴细胞性白血病40例。回顾性分析所有患者的病历资料，以血培养报告阳性为败血症，以白蛋白水平低于35 g/L为低白蛋白。根据有无败血症及白蛋白水平高低将所有患者分为败血症组（n=47）、非败血症组（n=42）及非败血症低蛋白组（n=39）。

1.2 检测指标 检测凝血功能指标，包括血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、血浆纤维蛋白原（FIB）、D二聚体（D-D），感染相关炎性指标，包括降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）。

1.3 研究方法 所有患者均于清晨空腹进行外周血采集，抗凝剂为枸橼酸钠，15 ℃、3000 r/min冷冻离心15min，分离血浆后；采用TSA6000型自动血液凝固分析仪检测PT、APTT、TT及FIB；采用SYSMEX pocH-100i全自动血液分析仪检测D-D；采用MODULARE170电化学发光分析仪检测PCT；采用IAMMGE分析仪检测CRP；采用DRAGONMED血沉仪检测ESR。对败血症组患者采取抗感染治疗，对于葡萄球菌败血症患者采取头孢米诺联合左氧氟沙星治疗，耐甲氧西林的金葡菌首选万古霉素；对于革兰阴性杆菌败血症患者采取头孢噻肟舒巴坦，或联合丁胺卡那治疗，必要时升级为泰能等碳青霉烯类抗生素；对于真菌性败血症采取伏立康唑治疗；对于厌氧菌败血症患者采取甲硝唑或奥硝唑治疗；以抗感染治疗后3 d未发热作为抗感染后显效的标准；对比败血症组患者抗感染治疗前后的凝血功能指标与感染相关炎性指标[4]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 12.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，对PCT与PT、APTT、D-D关系进行Spearman相关性分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组凝血功能指标与感染相关炎性指标比较 败血症组患者D-D、PT、APTT、PCT、CRP及ESR检测值均显著高于非败血症组，FIB检测值显著低于非败血症组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；TT检测值比较差异无统计学意义（P＞0.05）；而非败血症组与非败血症低白蛋白组相比较，D-D、PT、APTT、FIB、TT、PCT、CRP及ESR检测指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 三组凝血功能指标与感染相关炎性指标比较（±s）

表1 三组凝血功能指标与感染相关炎性指标比较（±s）

组别PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）D-D（mg/L）PCT（ng/mL）CRP（mg/L）ESR（mm/h）非败血症低蛋白组（n=39）13.70±2.5833.40±5.1418.10±3.875.59±2.691.59±1.471.30±0.2860.50±11.02 30.20±12.96非败血症组（n=42）13.50±2.2134.60±5.3217.70±3.255.61±1.141.90±1.581.14±0.2972.80±13.32 29.40±13.58败血症组（n=47）16.40±2.0239.10±5.1418.80±3.162.33±1.243.01±1.606.43±3.15115.80±13.26 61.40±13.24

2.2 败血症组抗感染治疗前后相关指标比较 败血症组47例患者，其中41例抗感染后显效，显效率为87.23%；与治疗前比较，败血症组患者治疗后的D-D、PT、APTT、PCT、CRP及ESR检测值均显著降低，而FIB检测值显著上升，差异均有统计学意义（P＜0.05），而治疗前后TT比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 败血症组抗感染治疗前后相关指标比较（±s）

表2 败血症组抗感染治疗前后相关指标比较（±s）

治疗时间PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）D-D（mg/L）PCT（ng/mL）CRP（mg/L）ESR（mm/h）治疗前（n=47）16.40±2.0239.10±5.1418.80±3.162.33±1.243.01±1.606.43±3.15115.80±13.2661.40±13.24治疗后（n=47）13.40±1.6234.10±4.2418.10±3.543.88±1.351.24±1.021.10±0.4759.90±8.7821.20±9.25 P值0.0150.0140.0690.0410.0230.0280.0240.021

2.3 PCT与PT、APTT、D-D的Spearman相关性分析 PCT与APTT、D-D的Spearman相关性分析提示，PCT检测值与APTT及D-D呈正相关（P＜0.05），随着APTT及D-D检测值增大，PCT检测值随之增大，见表3。

表3 PCT与PT、APTT、D-D的Spearman相关性分析

3 讨论

急性白血病化疗后疗效和预后与贫血、出血、感染和免疫因子浸润密切相关，凝血、纤溶及免疫炎症系统参与败血症的病理过程。急性白血病本身及治疗急性白血病的化疗药物的使用，易扰乱患者的免疫稳态，降低免疫系统功能，显著增加感染，尤其是并发败血症的风险[5]。在急性白血病化疗期间，中性粒细胞绝对值显著降低，作为败血症发生的独立危险因素；在感染期内，非特异性免疫细胞应激释放大免疫复合物及免疫因子浸润多组织器官，引发全身性炎症反应综合征[6]。PCT作为无激素作用的糖蛋白，在非细菌感染的机体血清中表达水平极低；但在细菌感染机体后，免疫细胞受到免疫复合产物的刺激，分泌大量的PCT[7]。在本研究中，败血症组患者D-D、PCT、PT、APTT、CRP及ESR检测值均显著高于非败血症组，FIB检测值均显著低于非败血症组，提示急性白血病化疗后并发败血症患者凝血功能异常与血液细菌性感染炎症反应密切相关；此外，非败血症组与非败血症低蛋白组患者的凝血功能指标及感染相关炎性指标均无显著性差异，提示白蛋白水平对凝血功能指标及感染相关指标无显著性影响；细菌内外毒素进入血液循环，刺激PCT的释放，直接促进D-D、CRP及ESR表达水平的提高，而降低FIB[8]。

免疫炎症反应与凝血反应交叉相互作用时，易出现凝血功能异常，与感染相关指标降低外源性凝血系统功能密切相关[9]。此外，PCT可损伤内皮细胞，显露胶原组织而降低血小板，触动内源性凝血系统。本研究中，败血组患者PT、APTT、D-D检测值显著高于非败血组；与上述理论相佐证，提示急性白血病化疗后并发败血症患者凝血功能异常与细胞性感染炎症反应密切相关。APTT作为反应内源性凝血系统的敏感筛选指标，其升高多见于内源性及共同通路凝血因子、凝血酶原的过少，促凝物质活性减弱[10]。FIB作为纤维蛋白的前体，参与凝血的最后过程，与血栓前状态形成密切相关，决定血液是否凝固。在败血症期间，FIB可出现反应性减少现象，纤溶系统活性显著减弱。D-D作为交联纤维蛋白特异性降解产物中的最小片段，存在于血液高凝状态及继发性纤溶患者的体内[11]。PCT可作为细菌感染性炎症反应的调节剂；在细菌感染炎症期间，可稳定地存在于血液循环；对细菌性感染炎症的诊断灵敏度和特异度均显著大于CRP及ESR[12-13]。在本研究中，PCT与APTT、D-D的Spearman相关性分析，PCT检测值与APTT及D-D呈正相关；由此证明，急性白血病化疗后并发败血症患者的凝血纤溶系统与炎症系统之间具有关联性。

急性白血病化疗后并发细菌感染患者凝血因子、感染炎症因子交叉反应；在败血症期间，凝血功能指标、感染炎症因子交叉反应程度随之加大；因此，本研究中对败血症组患者采取抗感染治疗，均使用特异性强的抗菌药物，探讨细菌感染对凝血功能指标及感染相关指标的影响。O'Brien[14]研究认为，细菌性败血症患者采取抗菌治疗后，可显著降低感染相关炎性指标的表达水平，减少凝血功能异常的风险。此外，李未今[15]研究指出，急性白血病化疗后并发败血症患者服用抗生素，进行抗感染治疗后，有利于纠正凝血功能紊乱；由此，进一步佐证凝血功能异常与血液细菌性感染炎症反应密切相关。败血症组47例患者，其中41例抗感染后显效，显效率为87.23%；与治疗前比较，败血症组患者治疗后的D-D、PT、APTT、PCT、CRP及ESR检测值均显著降低，而FIB检测值显著上升；提示急性白血病化疗后并发败血症患者采取特异性抗感染治疗，有利于改善患者的凝血功能指标与感染相关炎性指标，进一步证明凝血功能异常与感染炎症因子之间的密切关系。因此，急性白血病化疗后并发败血症患者，应及时采取抗生素进行抗感染治疗，必要时采取药敏试验，提高抗生素的靶向性，有利于控制感染、减少凝血功能紊乱的风险及改善患者的预后。

综上所述，急性白血病化疗后并发败血症患者凝血功能异常与血液细菌性感染炎症反应密切相关，败血症患者的感染炎症水平、并发凝血功能异常的风险均显著高于非败血症组，而积极治疗控制感染后，患者的凝血功能紊乱能够被纠正。

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Analysis of the Relationship between Abnormal Coagulation Function and Infection Related Indicators and Its Clinical Significance in Patients with Acute Leukemia after Chemotherapy Complicated with Septicemia/

XIONG Dan，LI Mo-juan.//Medical Innovation of China，2015，12（32）：033-036

Objective：To investigate the analysis of relationship between abnormal coagulation function and infection related indicators and its clinical significance in patients with acute leukemia after chemotherapy complicated with septicemia.Method：The clinical data of 128 patients with acute leukemia after chemotherapy concurrent infection were retrospectively analyzed，they were divided into the sepsis group for 47 cases，the non-sepsis group for 42 cases and the non-sepsis low protein group for 39 cases according to the presence of sepsis and protein level.The blood coagulation function indicators and infection related inflammatory indicators were detected，and its relationship and clinical significance were analyzed.Result：The detection values of D-dimer（D-D），plasma prothrombin time（PT），activated partial prothrombin time（APTT），procalcitonin（PCT），hypersensitive C-reactive protein（CRP） and rythrocyte sedimentation rate（ESR） in the sepsis group were significantly higher than the non-sepsis group，the detection value of fibrinogen（FIB） was significantly lower than the non-sepsis group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.After anti infection treatment，the detection value of D-D，PT，APTT，PCT，CRP and ESR in the sepsis group were significantly reduced，the FIB detection value was significantly increased（P＜0.05），PCT and APTT，D-D Spearman correlation analysis showed that PCT test values were positively correlated with APTT and D-D（P＜0.05）. Conclusion：The abnormal coagulation function in patients with acute leukemia after chemotherapy is closely related to the inflammatory response of blood bacterial infection，the cellular level of inflammation and risk of concurrent coagulation in patients with sepsis infection are significantly higher than non-sepsis patients.

Acute leukemia； Septicemia； Coagulation function； Infection related indicators

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.32.010

2015-08-05） （本文编辑：欧丽）

2015年湛江市非资助科技攻关计划项目（2015B01097）

①广东医学院附属医院 广东 湛江 524000

②广东省湛江市第二人民医院

熊丹

First-author’s address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524000，China