低分子量肝素与他汀类药物合用致转氨酶升高32例分析

杨旭，黄晓青，张云，孙慧, 张海华，张炜，王莉，庞会敏，华潞，李一石

低分子量肝素与他汀类药物合用致转氨酶升高32例分析

杨旭，黄晓青，张云，孙慧, 张海华，张炜，王莉，庞会敏，华潞，李一石

目的：分析低分子量肝素与他汀类药物合用致转氨酶升高的临床情况，为临床安全用药提供参考信息。

方法：收集2011-01至2012-12本院第11病房合用低分子量肝素和他汀类药物出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高的45例患者数据，剔除既往有转氨酶升高病史、入院即有转氨酶升高、中途中断治疗、肝功能检查资料不全病例，共收集32例，回顾分析低分子量肝素与他汀类药物合用情况、低分子量肝素品种、用药后ALT水平升高出现的时间及临床转归。

结果：所有患者均合并使用他汀类药物，包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀，其中15例在使用低分子量肝素前应用他汀类药物，患者所用的低分子量肝素包括依诺肝素、那屈肝素和达肝素钠。32例患者中，ALT水平在正常上限3倍以内者18例，≥正常上限3倍者14例。ALT水平升高出现在低分子量肝素治疗平均第（3.0±3.8） d。所有患者在ALT水平升高后均停用低分子量肝素，16例患者停用他汀类药物。所有患者在应用保肝药物后ALT水平逐渐下降至正常。

结论：低分子量肝素与他汀类药物合用可致ALT水平升高，两者可能有协同效应。因此，这两种药物合用时需要加强对肝功能的监测。

低分子量肝素；他汀类药物；转氨酶升高

Methods: There were 45 patients who received the combination of LMWH and statins treatment, then having ALT elevation in our ward from 2011-01 to 2012-12 were collected, by exclusion of patients with the history of high ALT at admission, interrupted treatment and incomplete record of liver function tests, a total of 32 patients were finally enrolled for investigation. The conditions for using LMWH and statins together, type of LMWH, timing of ALT elevation after medication and clinical outcomes were retrospectively analyzed.

Results: All patients received statins including simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and pravastatin, and 15 patients took statins before using LMWH including enoxaparin, nadroparin and dalteparin. There were 18 patients had ALT increased below 3 times of the upper limit and 14 patients had ALT level ≥ 3 times of the upper limit, and ALT elevation occurred at the average of (3 ± 3.8) days after taking LMWH. All patients stopped using LMWH upon ALT elevation and 16 of them stopped taking statins. The ALT level gradually decreased to normal by application of hepatic-protective treatment in all patients.

Conclusion: Combined using LMWH and statins could cause ALT elevation, LMWH and statins may have synergistic effect, and therefore, the enhanced monitor of liver function is necessary when using the combined medication.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:567.)

与普通肝素相比，低分子量肝素具有无可比拟的优势：对凝血因子Xa因子的抑制作用更强；无需严密监测凝血相关指标；血小板减少症发生率低；皮下注射，使用方便，抗凝作用更持久；无需监测活化部分凝血活酶时间（aPTT）等[1]。而他汀类药物凭借其强化降脂、逆转斑块等其他降脂药无可比拟的优势，目前已成为心血管领域抗动脉粥样硬化治疗的基石[2]。鉴于这两种药物的优势以及丰富的循证医学证据，临床上二者合用很常见，包括急性冠状动脉综合征、介入治疗、血栓栓塞疾病、外科术后等，因此低分子量肝素与他汀类药物合用的临床安全问题非常重要。临床上，低分子量肝素的常见不良反应为出血，他汀类药物的常见不良反应为转氨酶升高，也有低分子量肝素与他汀类药物合用引起转氨酶升高的文献报道[3]。本研究旨在回顾性分析低分子量肝素与他汀类药物合用致转氨酶升高的临床情况，为临床安全用药提供信息和参考。

1 资料与方法

回顾性分析2011-01至2012-12我院第11病房合用低分子量肝素和他汀类药物出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高的45例患者资料，剔除既往有转氨酶升高病史者3例、入院即有转氨酶升高者7例、中途自行中断所有药物治疗者1例、肝功能检查资料不全者2例，最终共收集32例患者资料，其中男性29例，女性3例，平均年龄（55±10.7）岁，平均体重指数（30.0±4.0）kg/m2。32例患者中，冠心病28例，高血压25例，糖尿病9例，高脂血症31例。分析患者应用的低分子量肝素品种、合用他汀类药物的品种、ALT水平升高和恢复的时间，以及应用低分子量肝素前后转氨酶、直接胆红素、尿素氮、血肌酐等生化指标的变化。

2 结果

本组患者中依诺肝素、那屈肝素、达肝素钠三种低分子量肝素合并使用他汀类药物均有致转氨酶升高。在应用低分子量肝素的患者中，冠状动脉（冠脉）介入术后28例（急性冠脉综合征15例）、肺栓塞1例、心房颤动射频消融术后3例。低分子量肝素用量：依诺肝素4 000 AxaIU（0.4 ml），那屈肝素4 100 AxaIU（0.4 ml），达肝素钠5 000 AxaIU（0.4 ml）。所有患者均合并使用他汀类药物，包括辛伐他汀（40 mg）、阿托伐他汀（20 mg）、瑞舒伐他汀（10 mg）和普伐他汀（40 mg）。

实验室检查显示，与应用低分子量肝素前相比，所有患者接受低分子量肝素治疗后，ALT（31.4±7.1 IU/L vs 66.4±12.1 IU/L）和天冬氨酸氨基转移酶（26.7±3.5 IU/L vs 64.3±10.7 IU/L）水平均明显升高（表1）；ALT水平升高在正常上限3倍以内者18例，ALT水平≥正常上限3倍者14例。ALT水平升高最早出现在治疗后第1 d，平均出现时间为（3.0±3.8）d。

表1 患者应用低分子量肝素前后的部分生化检查结果

表1 患者应用低分子量肝素前后的部分生化检查结果

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ALT水平升高后，所有患者均停用低分子量肝素。停低分子量肝素且停他汀类药物治疗者16例，这些患者既往应用他汀类药物而入院时ALT水平正常，经保肝治疗后ALT水平恢复正常，此后继续使用他汀类药物未见肝功能异常。停低分子量肝素且继续他汀类药物治疗者16例，加用保肝药物后，继续服用他汀类药物，ALT水平恢复正常。所有患者均口服和（或）静脉应用保肝药物，ALT水平均逐渐恢复正常，出院时30例患者ALT水平恢复正常，2例患者ALT水平在正常上限2倍以内，最短恢复时间为2 d，最长恢复时间为7 d（表2）。

表2 患者低分子量肝素和他汀类药物应用情况及丙氨酸氨基转移酶水平升高和恢复情况[n=32，例(%)]

3 讨论

来自美国食品药品监督管理局的资料提示，应用低分子量肝素引起转氨酶升高大于正常上限3倍的发生率为4.3%～13%[3-5]。肝素及低分子量肝素的肝毒性表现为转氨酶升高但不伴胆汁淤积，这种无症状性转氨酶升高的机制仍不清楚。有研究认为，肝细胞毒性及肝细胞膜修饰是肝素类药物引起转氨酶升高的机制,但有待进一步证实。此外，肝素类药物可以因固有免疫反应激发激活而造成自限性和轻微肝细胞坏死，但这一反应未进一步带来脏器损伤事件的原因仍然未知[6]。

他汀类药物在冠心病一级及二级预防中均发挥着重要的作用[7]。他汀类药物最常见的肝脏副作用即转氨酶升高，而这种转氨酶升高通常为无症状性，约1%应用他汀类药物的患者肝脏转氨酶升高，并表现为剂量依赖性[8]。他汀类药物引起的转氨酶升高是否有真正意义的肝脏毒性尚未确定。应用他汀类药物出现肝功能衰竭的病例非常罕见。转氨酶水平通常随着他汀类药物剂量的减少即可恢复正常[9]。

由于低分子量肝素的清除部分以原形经过肾脏排出，因此我们检测了患者使用低分子量肝素前、后的血肌酐及尿素氮水平，结果发现使用低分子量肝素前、后的血肌酐及尿素氮水平之间的差异均无显著统计学意义（P＜0.05），因此基本排除了因肾脏代谢异常导致低分子量肝素在体内蓄积而引起转氨酶升高的情况。在本研究中，所有病例合并应用低分子量肝素与他汀类药物，且均出现ALT水平升高，近半数患者ALT水平≥正常上限3倍，所有病例在ALT水平升高后停用低分子肝素并加用保肝治疗，一半病例继续使用他汀类药物，另一半病例在ALT水平恢复正常后继续使用他汀类药物，未再出现ALT水平升高，因此判断联合应用低分子量肝素与他汀类药物可能会增加转氨酶升高发生率、加重转氨酶升高程度及延长恢复时间。ALT水平升高的机制有待于进一步研究。所有患者ALT水平恢复到临床允许范围内，未造成永久性损伤，无死亡病例。本调查中那屈肝素、达肝素钠、辛伐他汀及普伐他汀使用率偏低，因此用这些药物后转氨酶升高的病例较少。

本研究为回顾描述性研究，合用低分子量肝素与他汀类药物致转氨酶升高仅是推测而得，需除外其他引起转氨酶升高的因素，如急性冠脉综合征急性期、脂肪肝、大量饮酒等，因此两类药物合用与转氨酶升高的关系有待临床随机对照试验验证。

综上所述，临床医生在联合应用低分子量肝素与他汀类药物时，应加强监测肝功能，及时干预，避免严重不良事件的发生，保证临床用药安全。

[1] Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: e179-e347.

[2] 刘蓉, 乔树宾. 他汀类调脂药物在急性冠状动脉综合征早期强化治疗的意义. 中国循环杂志, 2002, 17: 71-72.

[3] Harrill AH, Roach J, Fier I, et al. The effects of heparins on the liver: application of mechanistic serum biomarkers in a randomized study in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther, 2012, 92: 214-220.

[4] U.S. Food and Drug Administration. FRAGMIN. Jan. 26th, 2015. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo.

[5] U.S. Food and Drug Administration. INNOHEP. Oct. 7th, 2010. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index. cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo.

[6] U.S. Food and Drug Administration. LOVENOX （PRESERVATIVE FREE）. Oct. 23th, 2013. http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ ApprovalHistory#labelinfo.

[7] 陈锐, 王昊天. 他汀类药物安全性研究进展. 中国循环杂志, 2012, 27: 158-160.

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Analysis for Combined Use of Low Molecular Weight Heparin and Statins Causing Transaminase Elevation in 32 Patients

YANG Xu, HUANG Xiao-qing, ZHANG Yun, SUN Hui, ZHANG Hai-hua, ZHANG Wei, WANG Li, PANG Hui-min, HUA Lu, LI Yi-shi.
Center of Special Medicare, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: HUA Lu, Email: ethannan@126.com

Objective: To analyze the relevant factors for combined use of low molecular weight heparin (LMWH) and statins causing transaminase elevation and to provide the reference for medication safety in clinical practice.

Low molecular weight heparin; Statins; Transaminase elevation

2014-12-15）

（编辑：朱柳媛）

“重大新药创制”科技重大专项（2012ZX09303-008-001）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外心血管病医院 特需医疗中心（杨旭、黄晓青、张云、孙慧、张海华、张炜），心血管药物临床研究重点实验室（王莉、庞会敏、华潞、李一石）

杨旭 主治医师 博士 主要从事冠心病的诊治工作 Email: yangxuyx1981@sina.com

华潞 Email:ethannan@126.com

R54

A

1000-3614（2015）06-0567-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.014