持续性促红细胞生成素受体激活剂联合铁剂治疗慢性肾脏病透析患者肾性贫血的疗效观察

宫柏琪，高凌根，吕俊刚

(武警北京总队医院内三科，北京 100027)

随着医疗卫生事业的发展，肾脏衰竭的患者能够通过医疗手段维持生命［1］。虽然临床上换肾手术也能够较好的解决肾脏衰竭所带来的问题，但是肾源捐献的短缺和中国庞大的肾脏衰竭病人的基数，导致维持性人工肾透析成为慢性肾脏病患者维持生命的主要方法。肾性贫血是终末期肾病患者常见的并发症，其发生的原因主要是由于肾病所导致的内源性促红细胞生成素产生不足［2］。长效的药物研究成为临床研究重点和热点，目前对于长效药物促红细胞生成素受体激活剂的研究较少，创新性较高［3］。本次研究是以慢性肾脏病终末期患者为研究对象，以持续性促红细胞生成素受体激活剂联合铁剂应用为治疗方法，观察其治疗的效果和不良反应的发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院自2011年1月—2013年5月收治的终末期慢性肾脏病患者，共计82例，按照随机的原则分为对照组和观察组，每组各41例。所有患者的入选标准为慢性肾脏病透析患者，伴发肾性贫血，透析时间大于12周，使用促红细胞生成素治疗维持剂量确定，所有患者年龄均大于18周岁;所有进入研究的患者均获得其知情同意，所有患者均自愿参加研究队列;排除标准为患者近期有输血史，血压控制不佳，合并严重心肝功能障碍，合并严重的血液系统疾病，合并恶性肿瘤，合并严重感染，合并严重的铁缺乏、叶酸缺乏和维生素B12缺乏等。观察组患者的年龄为24～69岁，平均年龄为(49.3±12.7)岁;男 30例，女 11例。对照组患者的年龄为23～67岁，平均年龄为(50.1±11.4)岁;男28例，女13例。

1.2 治疗试剂 重组人促红细胞生成素，EPO注射液(商品名为罗可曼，上海罗氏制药有限公司生产)，每周需皮下注射1～3次;促红细胞生成素受体激活剂，CERA注射液(商品名为美信罗，上海罗氏制药有限公司生产)，每次皮下注射可以持续发挥作用2～4周;铁剂使用为琥珀酸亚铁，口服。

1.3 治疗方法 所有患者均进行维持性肾透析治疗至少12周，透析时间为每次4～4.5 h，透析频率为每周3次，常规控制血压，使用皮下注射的方法给所有患者补充重组人促红细胞生成素进行预治疗，同时调整剂量，在6周内调整患者的血红蛋白数值维持在100 g·L－1以上。在预治疗期间评估患者的EPO使用剂量并进行相应的换算，并进行分组。观察组继续使用CERA联合铁剂进行治疗，对照组仅进行补充铁剂治疗，治疗的时间长度为20周，评估治疗效果的时间为4周，总治疗期为24周［4］。

1.4 随访评估 所有患者在治疗期间禁用EPO类相关药物，但是可以使用控制血压和血糖的药物。在治疗期间对每位患者进行随访，每2周随访一次，每次随访均应记录患者的血红蛋白值，红细胞的压积和铁代谢的情况，同时记录患者不良事件的发生情况。本次研究是以血红蛋白较预治疗期的变化为疗效评估的主要方法。

1.5 观察指标和统计学方法 本次研究的观察指标主要为血红蛋白水平、血清铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度、红细胞压积和不良反应发生的情况。对于计数资料使用卡方检验，对于计量资料使用t检验，以P＜0.05为显著性差异。

2 结果

2.1 两组患者的随访结果 经过24周的治疗，两组患者均完成所有研究和调查项目，失访率为0，本次研究的实验结果可信。

2.2 两组患者的预治疗后的基线情况比较 对所有患者在预治疗后的临床基线资料进行统计分析，患者在年龄、体重、基础疾病的分布和血红蛋白水平、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度和红细胞压积的差异无统计学意义，资料具有可比性。见表1。

2.3 两组患者治疗后指标的变化 由于维持性肾透析的患者基线资料差别较大，故本次研究首先进行预治疗，使患者的基线资料达到在试验前可以比较的状态，之后两组患者进入研究队列，以治疗24周为研究的终点，通过与试验前指标比较发现观察组在治疗后与治疗前的血红蛋白水平、血清铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度和红细胞压积均未见明显差异(P＞0.05);而对照组组进入研究队列后发现治疗后各项指标均明显下降，且差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表1 两组患者预治疗后的基线情况比较

表2 两组患者治疗前后的各指标变化

2.4 两组患者的不良反应发生情况 本次研究将两组患者的发生的不良事件进行统计发现，观察组患者不良事件的总发生率为19.5%，而对照组的不良事件的总发生率为46.3%，两组的不良事件的发生率差异具有统计学意义(χ2=2.544，P ＜0.05)。见表3。

表3 两组患者的不良事件的发生情况/例

3 讨论

肾性贫血是终末期肾病患者常见的并发症，不仅严重影响患者的生活质量，而且有研究证实其是心血管事件发生的独立危险因子，积极的治疗和干预肾性贫血成为临床上一个重要的研究方向［1］。有研究证实人的促红细胞生成素通过皮下注射的外源性补充，能够治疗肾性贫血，升高血红蛋白水平和红细胞的压积，改善患者的贫血情况，但是重组人的促红细胞生成素的半衰期短，每周需要给药次数多，这给患者带来了不便和限制了其广泛的应用。长效的药物研究成为临床研究重点和热点，目前对于长效药物促红细胞生成素受体激活剂的研究较少，创新性较高［3］。

本次研究的所有患者均完成了研究，没有出现失访情况，这说明本次研究的结果是可信的。本次研究的设计首先是使用重组人的促红细胞生成素治疗进行基线资料的调整，因为在研究前发现82例患者的基线资料差异较大，并不能够进行统计学分析。此外，为了让患者血红蛋白的水平和铁相关指标的水平能够反映患者真实的贫血程度，预治疗的措施是非常必要的，这在陈楠等的研究中也被使用，而且对其安全性也进行了评价［4］。本次研究中，肾性贫血的患者血红蛋白的水平和铁相关指标的水平与国内目前的研究存在出入，其可能的原因不同人群其相关指标的水平存在差异是可以解释的［5］。此外，不同的研究方法也会导致纳入人群的相关指标存在差异，本次研究对象是经过重组人的促红细胞生成素预治疗后的人群，重组人的促红细胞生成素治疗是目前公认的治疗的方法，而且被广泛使用［6］。这导致相关检测指标的水平可能会高于目前的研究，而且本次研究也发现如果不进行预治疗，其相关指标的水平无法进行比较。故本次研究的试验思路是可行的，试验方法是成立的［4］。研究结果发现，使用促红细胞生成素受体激活剂的患者相关指标的变化并没有统计学差异，而仅使用铁剂的患者其检测指标明显下降，这说明促红细胞生成素受体激活剂优于单独使用铁剂［7］。

在本次研究中，发生的不良事件多为中轻度不良事件，其进行相关对症处理后，明显好转［8］。不良事件的统计工作是具有明显的局限性的，首先患者的基础疾病可能是引起治疗观察期间发生不良事件的主要原因，虽然两者的不良事件的发生率存在差异，但是这不能说观察组的治疗方法引发不良事件的发生率高于对照组治疗方法，因为无法排除基础疾病所导致的不良事件的发生率，而且患者的基础疾病可能是不良事件发生的主要原因［8－9］。这也说明虽然本次研究的不良事件发生率与国内研究存在差异，但是这种差异的造成极有可能是由于患者的基础疾病，而不是研究方法所导致［9］。

［1］郭炯辉，洪 英，王儒柏.促红细胞生成素治疗老年肾性贫血的疗效［J］.中国老年学杂志，2012，32(15):3329 －3330.

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［5］练正秋，曾昭宇，刘蔓莉，等.促红细胞生成素与悬浮红细胞治疗维持性血液透析患者肾性贫血的对照研究［J］.实用医院临床杂志，2013，10(4):113 －115.

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［9］张吉胜，尤晓青，刘 婷，等.静脉与口服铁剂比较对维持性血透患者肾性贫血的临床疗效［J］.中国临床药理学杂志，2010，26(2):93 －95.