甲癣涂剂的制备及主要成分含量测定方法的研究

刘 园，张华峰，宋 青，戴 博

(空军总医院，北京 100142)

甲癣涂剂是由水杨酸、冰醋酸、碘、碘化钾等成分混合制成的涂剂，为红棕色澄明液体，有冰醋酸特臭［1］;具有溶解角质、抑制真菌的作用，用于手、足甲癣治疗［2］;收载于《中国人民解放军医疗机构制剂规范》2003版中(下简称《军规》)。原处方中冰醋酸与乙醇储存过程中会生成乙酸乙酯［3－4］，有效期仅为7 d，不适合商品化。本试验改进了制备工艺，修改了原《军规》中处方，通过对其稳定性的测定，得到满意的结果。并且为了更好的控制该制剂的质量，在原有的方法基础上加以修订，修订了H+总量、碘和碘化钾的含量测定方法，终点颜色反应灵敏，方法准确，结果稳定。

1 仪器与试药

1.1 仪器 电子分析天平(Sartorius，型号:BS 110S);25 mL、50 mL滴定管;移液管(1 mL);三角瓶(25 mL)(北京玻璃仪器厂)。

1.2 试药 冰醋酸(国药集团化学试剂有限公司，批号10000218);苯二甲酸氢钾(基准试剂);二甲基亚砜为色谱纯;甲醇为色谱纯;邻氢氧化钠为分析纯;硫代硫酸钠为分析纯;水为重蒸水，其余试剂均为分析纯。甲癣涂剂样品(批号:20130801、20130802、20130803，空军总医院提供)。其余原料均由空军总医院提供。

2 方法与结果

2.1 甲癣涂剂的制备和稳定性考察

2.1.1 甲癣涂剂的制备 取水杨酸50 g溶于250 mL二甲基亚砜后，加300 mL冰醋酸混匀;另取27 g碘化钾溶于适量水中，加碘使其溶解，再与前液混合后，加水使成1 000 mL，搅匀，即得。

2.1.2 甲癣涂剂的稳定性考察 将“2.1.1”项处方工艺制备的三批样品(01、02、03)放置于(25±2)℃，相对湿度(60±10)%的环境中保存［5］，并定期于放置1、3、6、10 d后分别取样检测，考察样品的外观及含量变化。“2.1.1”项下的制备的甲癣涂剂短期内稳定性良好，后续稳定性可做长期试验验证。稳定性结果见表1。

表1 稳定性试验结果

2.2 H+总量的含量测定

2.2.1 测定方法 精密量取本品2 mL，加新沸过的冷水20 mL，逐滴滴入5%的硫化钠溶液，振摇，使溶液的棕红色逐步退去，直至显微黄色，加酚酞［6］指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.5 mol·L－1)滴定至粉红色。每1 mL氢氧化钠滴定液(0.5 mol·L－1)相当于 0.503 95 mg的 H+总量。

2.2.2 精密度试验 取同一批样品，按照修订后的方法进行含量测定，结果表明该方法的精密度良好，见表2。

2.2.3 重现性试验 取本品，3个不同操作者分别按照修订后的方法进行含量测定，计算3个不同操作者测定的H+总量的含量变化。3个不同操作者测得的H+总量平均含量均小于2%。结果表明该方法的重现性良好。

表2 H+总量精密度测定结果

2.2.4 回收率试验 按照甲癣涂剂处方量的要求，分别加入处方量80%、100%、120%的水杨酸和冰醋酸，其他物质的加入量不变，最后用水补足至处方量。按上述修订方法测定，记录氢氧化钠滴定液的用量，平行测定3次，计算平均回收率。结果表明该方法的回收率良好，见表3。

2.2.5 修订后方法与《军规》方法比较 分别使用修订后方法和《军规》方法测定3批样品，每个样品平均测定3次。结果表明，修订后的方法先采用硫化钠溶液还原碘单质，再以酚酞作指示剂，氢氧化钠滴定液滴定，不仅使终点判定更灵敏，且测定结果与理论含量接近，保证了测定结果的准确性和可靠性。见表4。

表4 两种方法三批样品H+总量的含量测定结果的比较

2.3 碘和碘化钾的含量测定

2.3.1 测定方法 精密量取本品5 mL，至碘量瓶中，用硫代硫酸钠滴定液(0.1 mol·L－1)滴定至近中点时，加淀粉指示液1 mL，继续滴定至溶液蓝色消失，即得。每1 mL硫代硫酸钠滴定液(0.1 mol·L－1)相当于 12.69 mg的碘。

取上述滴定碘［7－8］含量后的溶液加曙红钠指示液3滴，用硝酸银滴定液滴定，至沉淀由黄色转变为玫瑰红色;将消耗的硝酸银滴定液(0.1 mol·L－1)的毫升数减去碘消耗的硫代硫酸钠滴定液(0.1 mol·L－1)的毫升数。每1 mL的硝酸银滴定液(0.1 mol·L－1)相当于16.60 mg 的碘化钾。

2.3.2 精密度试验 取同一批样品，按照修订后的方法进行含量测定，结果表明该方法的精密度良好，见表 5，6。

表5 碘的精密度测定结果

表6 碘化钾精密度测定结果

2.3.3 重现性试验 取本品，3个不同操作者分别按照修订后的方法进行含量测定，计算3个不同操作者测定的碘和碘化钾的含量变化。3个不同操作者测得的碘和碘化钾平均含量均小于2%。结果表明该方法的重现性良好。

2.3.4 回收率试验 按照甲癣涂剂处方量的要求，分别加入处方量80%、100%、120%的碘和碘化钾。按上述修订方法测定，平行测定3次，计算平均回收率。结果表明该方法的回收率良好，见表7，8。

2.3.5 样品含量测定结果 取本品三批样品，用修订的含量测定方法与原方法比较，结果见表9。

表7 碘的回收率结果

表9 三批样品中碘和碘化钾的含量测定结果

3 讨论

3.1 H+总量 国家药品标准技术规范规定，定量分析［9］在含量测定中应用指导原则要求供试品的取用量应满足精度要求，一般消耗滴定液约20 mL。《军规》中供试品的取用量为1 mL，用0.1 mol·L－1氢氧化钠滴定液滴定理论上应消耗在60 mL左右，与国家药品标准要求不一致。本研究根据样品取量和滴定剂的浓度计算，将原标准中取样由1 mL增加到2 mL，同时将氢氧化钠滴定液的浓度由原标准的 0.1 mol·L－1增加到 0.5 mol·L－1，理论上氢氧化钠滴定液应消耗在20 mL，因此甲癣涂剂的取样量和氢氧化钠滴定液的消耗量都满足国家药品标准要求。

《军规》中测定H+总量时对样品未加任何处理，采用酚酞作指示剂，氢氧化钠滴定液直接滴定。因为甲癣涂剂中含大量的碘单质，溶液为红棕色，溶液中的碘单质不仅影响滴定终点的判断，而且消耗氢氧化钠滴定液使测定结果偏高。因此本研究修订了H+总量的测定方法，先用硫化钠溶液还原碘单质，再以酚酞作指示剂，氢氧化钠滴定液滴定。

每1 mL氢氧化钠滴定液(0.1 mol·L－1)应该相当于 0.100 79 mg 的 H+总量［10］，而不是 1.007 9 mg的H+总量，原标准中书写错误。因此，每1 mL氢氧化钠滴定液(0.5 mol·L－1)应相当于 0.503 95 mg H+总量。

3.2 碘和碘化钾 测定碘和碘化钾量时，将原标准中取样量2 mL增加到5 mL，增加了滴定液的消耗量，满足精度要求。

3.3 制备工艺 冰醋酸为甲癣涂剂中有效成分之一，原《军规》中的家甲癣涂剂中溶解水杨酸的是乙醇和丙酮，有文献报道［11］甲癣涂剂中的冰醋酸与乙醇在储存过程中形成乙酸乙酯，导致药效降低，有效期仅为4 d;且碘和丙酮［12－13］这两种成分能使H+总量下降速度加快，并且碘是一种氧化剂，在甲癣涂剂中可能对酯化反应有一定的催化作用，丙酮具有羰基，可与水分子的氢形成氢键，同时又可与水发生加成反应而减少环境中的水量，从而能促使反应向酯化反应方向进行。本研究通过工艺改进，将乙醇和丙酮去掉，用二甲基亚砜［14－16］作为溶剂，保证了制剂的稳定性。冰醋酸的测定方法一般为酸碱滴定法，乙酸乙酯的测定方法为气相色谱法，后续实验中考虑用气相色谱法对甲癣涂剂在储存过程中冰醋酸及乙酸乙酯的含量同时进行测定，进而分析其稳定性。由于处方中含有乙醇和丙酮，有机溶剂不能单独将其萃取出来，因此不能利用酸碱滴定法测定冰醋酸的含量;此外，也不能测定乙酸乙酯的含量。因此根据冰醋酸和乙酸乙酯本身的性质，建议用GC法测定甲癣涂剂中冰醋酸及储存过程中可能产生的乙酸乙酯的含量。进行甲癣涂剂的稳定性试验条件:考察在室温(25±2)℃，相对湿度(60±10)%放置10 d内冰醋酸和乙酸乙酯的含量情况。

3.4 甲癣涂剂 性状为为红棕色澄明液体，有冰醋酸特臭;作用与用途:具有溶解角质、抑制真菌的作用，用于手、足甲癣治疗;用法与用量:外用，刮薄病甲板后，涂于患处;贮藏:置于非金属容器内，密封，在阴暗处保存。水杨酸与碘能结合成不溶物，故配制时不宜用碘溶液直接溶解水杨酸。本品忌与金属器皿接触，以免变色。本品腐蚀性强，应用时只涂病甲，注意不要涂在周围健康皮肤组织上。

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