新疆地区96例维族恶性黑素瘤临床特征及预后分析

陈文静 康晓静孙振柱 吴秀娟 罗 东 梁俊琴 丁 媛 普雄明

·论著·

新疆地区96例维族恶性黑素瘤临床特征及预后分析

陈文静 康晓静∗孙振柱 吴秀娟 罗 东 梁俊琴 丁 媛 普雄明

分析新疆地区维族恶性黑素瘤(MM)的临床及影响预后的因素。96例维族MM患者平均发病年龄为55.1±14.3岁，男女比为1.3∶1，肢端为最常见的发病部位；淋巴结为最常见的转移部位，32例患者发生淋巴结转移；46例(47.9%)患者伴有原发病灶溃疡。存活时间中位数为38个月，5年生存率为37%。年龄、发病部位、是否溃疡、Clark分级、AJCC分期、BRAF基因突变与预后相关(P＜0.05)，而性别、是否淋巴结转移与预后不相关(P＞0.05)。

恶性黑素瘤； 临床； 预后

恶性黑素瘤(malignantmelanoma，MM)是皮肤肿瘤中恶性程度最高的肿瘤之一，1近年来世界范围内MM的发生率都在逐渐升高，发病年龄也愈来愈早，相应的死亡率也随之增加。在许多西方人群中，其发病率已上升到每50个人中就有一人发生黑素瘤。2随着工业的发展和环境状况的恶化，我国MM发病率亦呈逐年上升趋势，目前每年新增病例已达1～2万例，是我国发病率增长最快的恶性肿瘤之一。3目前国外相关报道只包含极少数的亚洲人数据，相关资料较为匮乏，为了能够提供这种疾病相对完整的资料，我们对收治的维吾尔族黑素瘤患者进行了相关分析，希望能够了解该病的临床特点及不良预后因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集整理2004年1月至2011年12月就诊于新疆维吾尔自治区人民医院的维吾尔族MM患者的详细临床资料。入选标准:本组96例均为临床资料完整、组织切片保存完好的维吾尔族患者，再次经病理复查确诊为MM的标本。

1.2 观察指标 收集患者性别、年龄、首发部位、原发病灶是否溃疡、Clark分级、AJCC分期、术后切缘、是否淋巴结转移、治疗方法、BRAF突变及生存期等资料。

1.3 随访方法 对入选本研究的96例维吾尔族MM患者进行随访，生存期的计算从患者接受手术之日起至死亡或2011年12月1日末次随访日止，至末次随访日仍存活者生存时间定为删失值。

1.4 统计学方法 数据使用SPSS 18.0统计分析软件进行统计分析，采用寿命表法计算生存率，应用Kaplan－Meier法绘制累计生存率曲线，Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素回归分析(P＜0.05)。

2 结果

2.1 一般资料

2.1.1 性别及年龄 资料完整的维吾尔族MM患者96例，其中男54例，女42例，男女之比为1.3∶1。发病年龄28～95岁，平均55.1±14.3岁，高发年龄为51～60岁。

2.1.2 原发部位 肢端是最常见的原发部位，其次是位于黏膜部位。原发病灶位于肢端44例(45.8%)，

黏膜28例(29.2%)，非肢端24例(25%)。发生于肢端的44例中18例位于足跟，14例位于足趾，12例位于手指。病程1个月～40年，中位数为38个月。可能发生的诱因 96例患者中2例有较为明确的外伤史，分别发生于颈部、足底。另外6例有色素痣病史。未发现家族同患现象。

2.1.3 就诊时症状 黑斑是最为常见的症状，其次结节、出血是另外的常见症状。出血部位因原发部位不同而不同，常见于鼻出血、牙龈出血、血便及阴道出血等。部分患者也常因一些非特异性症状就诊，包括吞咽困难、局部包块、大便形状改变等。

2.1.4 原发部位是否溃疡 96例患者中 46例(47.9%)的患者伴有原发病灶溃疡。发生溃疡的病变多见于足部、黏膜部等摩擦较多的部位。

2.1.5 远处转移情况 淋巴结为最常见的转移部位，共32例患者发生淋巴结转移，更多见远处转移，最常见的转移部位为肺脏，其次见于骨、肝脏。

2.1.6 治疗方法 96例患者中44例接受手术治疗，包括局部肿瘤切除和扩大切除。另外30例患者行扩大切除术同时接受术后化疗，包括高剂量干扰素、达卡巴嗪做为辅助治疗。其余22例患者因年龄等特殊情况未接受治疗。

2.1.7 临床分期 在参照AJCC临床分期中，本研究将初诊患者分为以下3期:II期基于病理对原发病灶的评估及临床无区域及远处淋巴结转移的依据，为68.8%(66/96)；III期有区域淋巴结转移，为20.8% (20/96)；IV期有远处转移，为10.4%(10/96)(表1)。

2.1.8 生存情况 本研究所使用的病例均获得完整随访记录，中位随访时间为38.0个月，随访期间死亡25例。96例维吾尔族MM患者中位存活时间为38.0个月，1年、3年和5年生存率分别为82%、53%和37%(表1)。

2.1.9 COX回归分析结果 本研究中，影响MM预后以死亡为标准。单因素回归分析结果显示:年龄、发病部位、是否溃疡、术后切缘、Clark分级、AJCC分期、治疗方法、BRAF突变与MM的预后不良相关。进一步将单因素分析中与预后相关的8个因素纳入COX比例风险模型进行多因素分析，结果显示患者年龄、发病部位、AJCC分期、BRAF突变是MM的独立预后因素，年龄≥60岁、原发灶位于黏膜部位、AJCC分期较晚、BRAF发生突变患者的中位生存时间明显偏低(图1)。性别、是否淋巴结转移与预后无关。

3 讨论

目前国外研究报道亚洲与白种人黑素瘤在基因水平上存在很大的差异，不同黑素瘤的临床特点及预后也有显著差异。新疆地区维吾尔族存在着较多的高加索人种血统，提示这个民族具有独特的种族特点及遗传选择性。

表1 MM患者临床特点及生存危险因素分析

Balch等4认为黑素瘤患者中女性预后多好于男性。但是在我们的研究中单因素分析时性别因素不具有统计学意义，这与Yan等5的报道一致，说明性别因素与预后之间不存在明显的相关性，其与患者预后是否相关还有待于进一步研究。

至于黑素瘤是否发生溃疡能否影响黑素瘤的预后，历来存在争议。Yan等5大多学者都认为不发生溃疡者预后明显比发生溃疡者预后要好，但也有国内庞得全等6报道是否溃疡与黑素瘤预后之间不存在相关性。本研究表明，初诊时病灶溃疡患者的生存时间较无溃疡者短，且有统计学差异。

图1 MM独立预后因素相关生存曲线

诸多研究7，8显示是否发生淋巴结转移是MM患者预后的显著影响因素，本研究分析结果表明淋巴结转移对患者的预后影响不显著，分析原因可能是患者初诊时未完善淋巴结病理诊断，不能发现一些隐性转移，造成诊断淋巴结转移为阴性所致。MM最常发生远处淋巴结转移，其次是肺部转移，且有学者对淋巴结转移数目与预后的关系进行了研究，发现转移结节数目越多预后越差，二者呈明显的相关性。在年龄分层中本研究结果显示60岁及以上患者的带病生存时间较年轻患者明显缩短，提示年龄能影响MM患者的预后，这个结果和目前普遍观点是一致的。

对于MM患者病灶切除方式现仍存在争议，国外有大样本Meta分析结果显示对于进展期MM患者仍不能断定手术方式距病灶1～2 cm是否与距病灶3～5 cm一样安全可靠。9本研究结果表明术后切缘阴性患者较阳性患者生存时间长，故由此进一步证实在保证手术切缘病理学诊断达到阴性的同时尽量缩小手术范围是成功的关键所在。

最新的AJCC分期系统中，Clark分级对原发灶肿瘤厚度＜1 mm的MM患者是一个很强的独立预后影响因素。10本研究单因素分析结果提示Clark与预后之间只在一定程度上存在相关性。

国外有研究结果显示，11黏膜型黑素瘤较少见，但是其具有更强的侵袭性，其预后不佳，5年生存率只有25%。本研究结果也同样显示，黏膜型黑素瘤较其它亚型的恶性程度更高。分析可能造成此原因的结果是因为黏膜型黑素瘤好发于肺脏、肝脏和骨骼等隐匿部位，其血供丰富造成MM转移所致。

迄今为止的众多研究发现，BRAF基因为MM的热点突变基因，突变率达60%～80%。本研究小组郭芳等12也对新疆地区80例MM患者进行BRAF基因突变检测，结果显示该基因突变率为23.8%。在此基础上继续探讨，BRAF基因突变的患者预后不佳。

MM对单纯放疗及化疗均不敏感，早期手术是其有效的治疗方式。既往文献报道，术后辅助化疗对生存期有一定影响。13国内崔传亮等14报道，对局部切除及扩大切除的手术方式对MM患者的无病生存时间及总生存时间均无影响。本组96例分期在I～III期的患者74例均进行手术切除，除了28例发生在特殊部位的MM行局部切除，其余46例均进行扩大切除手术，行手术切除的其中30例联合辅助治疗(包括化疗及干扰素治疗等)。对其分析结果表明治疗方法为未治疗时对患者的预后影响显著，其它治疗方法对患者的预后影响不显著，但考虑样本量较小及样本选择差异性，未能对辅助治疗进行详细分类，相关结果有待进一步验证。

目前对于MM的发生、进展及转移机制均不明确，因此在积极探索阐明其发病机制的同时，尽早综合对MM患者的临床病理特征及预后进行评估，其对延长MM患者的生存期亦具有重要的意义。

1 Bevona C，GogginsW，Quinn T，etal.Cutaneousmelanoma associated with nevi.Arch Dermaol，2003，139(12):1620.

2 Giblin AV，Thomas JM.Incidence，mortality and survival in cutaneousmelanoma.Plast Reconstr Aesthet Surg，2007，60(1): 32.

3练亮，马德亮，陶敏，等.恶性黑素瘤的分子靶向治疗进展.实用肿瘤杂志，2010，25(2):109.

4Balch CM，Soong SJ，Gershenwald JE，et al.Prognostic factors analysis of 17，600melanoma patients:validation of the american joint committee on cancer melanoma staging system.JClin Oncol，2011，19:3622.

5Yan K，LU S，Zhu Y，et al.Large－Scale analysis of KIT aberrations in Chinese patientswithmelanoma.Human Cancer Biology，2011，15:1684.

6庞得全，牛海淘，庞青松，等.382例恶性黑素瘤预后影响因素分析.中华皮肤科杂志，2008，41(2):73.

7 Brown RE，Ross MI，Edwards MJ，et a1.The prognostic significance of nonsentinel lymph node metastasis in melanoma.Ann Surg Oncol，2010，17(12):3330.

8 Kunte C，Geimer T，Baumert J，et al.Prognostic factors associated with sentinel lymph node positMty and effectof sentinel status on survival:an analysis of 1049 patientswith cutaneousmelanoma.Melanoma Res，2010，20(2):330.

9Mocellin S，Pasquali S，Nitti D.The impact of surgery on survival of patientswith cutaneousmelanoma:revisiting the role ofprimary tumor excision margins.Ann Surg，2011，253(2):238.

10 de Braud F，Khayat D.Malignalltmelanoma.Crit Rev Oncol Henlatol，2003，47(1):35.

11 Beadling C，Jacobson－Dunlop EL.KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes.Clin Cancer Res，2008，14:6821.

12郭芳，康晓静，唐小辉，等.新疆地区82例恶性黑素瘤BRAF基因突变分析.中华皮肤科杂志，2012，46(1):27.

13An JS，Wu LY，Li N，et al.Clinical analysis of 42 cases of malignantmelanoma in female genital tract.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2007，42(5):320－324.

14崔传亮，李忠武，郭军，等.212例中国黏膜黑素瘤患者的临床病理及预后分析.临床肿瘤学杂志，2012，17(7):626.

(收稿:2014－09－07 修回:2014－10－21)

Clinical and prognostic analysis of 96 patientswith malignantmelanoma in Xinjiang Region

CHENWen-jing，KANG Xiao-jing，SUN Zhen-zhu，et al.Dermatology＆STD，Xinjiang Uygur Autonomous Region People’s Hospital，Urumqi，830001

The clinical data of 96 patients(54males，42 females)with malignantmelanoma in Xinjiang Region were analyzed.The average age of the patients at onsetwas 55.1±14.3 years.Themost frequent location of the lesion was acra.Lymph node was the most frequentmetastatic site which was seen in 32 patients. The lesion was ulcerated in 46 patients.The median survival time was 38.0 months.The 5-year survival rate was 37%.Statisticalanalysis showed that the prognosis of MM was correlated with age，site，ulcer，postoperative tumormargin，AJCC staging，Clark classification，treatmentmethod and BRAFmutation(P＜0.05)and was uncorrelated with gender and lymph nodemetastasis(P＞0.05).

malignantmelanoma；clinical；prognosis

乌鲁木齐市科技局基金项目(编号:G131310001)

新疆维吾尔自治区人民医院皮肤性病科，乌鲁木齐，830001∗通信作者