氯吡格雷防治缺血性脑卒中的争议与进展

钮佳丽，丁云龙

(江苏省靖江市人民医院 1.药剂科临床药学室；2.神经内科，靖江 214500)

·药学进展·

氯吡格雷防治缺血性脑卒中的争议与进展

钮佳丽1，丁云龙2

(江苏省靖江市人民医院 1.药剂科临床药学室；2.神经内科，靖江 214500)

氯吡格雷是临床常用的防治缺血性脑卒中的抗血小板药物。近期在氯吡格雷临床应用中产生若干热点问题。该文主要对于氯吡格雷预防缺血性脑卒中时剂量的探讨，对溶栓患者预后的影响，联合阿司匹林、质子泵抑制药的利弊，氯吡格雷抵抗等热点问题的进展进行文献复习和综述，为临床使用提供参考。

氯吡格雷；氯吡格雷抵抗；脑卒中，缺血性

缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)是人类三大死因之一，并造成严重的经济负担[1]，抗血小板药物是防治缺血性脑卒中的关键[2]。氯吡格雷是一种具有抗血小板作用的噻吩吡啶类衍生物，在临床上广泛用于防治缺血性脑卒中，其在肝内经细胞色素P450生物转化成活性代谢产物，通过选择性不可逆地与血小板的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体结合，抑制ADP受体进而使其介导的血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化受阻，从而抑制血小板聚集，防止血栓形成[3]；还可通过减弱炎症因子如C反应蛋白和P选择素的作用抑制炎症反应，稳定粥样斑块，从而减少缺血性事件的发生[4]。但是对于防治IS时氯吡格雷剂量的选择、对静脉溶栓的影响、药物抵抗、联合用药及质子泵抑制药(proton pump inhibitors，PPI)对药效的影响等仍有争议。笔者主要对上述争议的进展进行综述。

1 氯吡格雷剂量与抗血小板作用

氯吡格雷防治缺血性脑卒中的剂量共识是75 mg，qd，重复用药[5]。服用75 mg氯吡格雷1 h后达到血药浓度峰值，半衰期约为8 h，血小板抑制作用在连续给药后3～7 d达到稳态，停药5 d后血小板凝集、出血时间逐渐回归基线。为了尽快达到最大的血小板抑制状态，首次口服给予300 mg负荷剂量能在24 h内达到最大血小板抑制状态，且相对于未给予负荷剂量组并无更高的出血风险[6]，因此给予300 mg首次剂量，继而75 mg每天持续给药被广泛应用于临床。

目前对于剂量的选择存在争议。SURI等[6]通过对20例使用600 mg负荷剂量氯吡格雷的急性缺血性脑卒中患者进行长达10个月的随访，发现其进展性卒中及症状性颅内出血率并不高于其他缺血性脑卒中患者，这提示600 mg的负荷剂量是安全的，然而，尽管该试验指出600 mg负荷剂量达到最大的血小板抑制状态仅需8 h，但结论并未指向更好的防治效果。而对于存在氯吡格雷抵抗的脑梗死患者600 mg负荷剂量可能有更好的治疗效果[7]。对于介入支架治疗的患者，应当避免其支架内血栓形成。MEHTA等[8]给予支架治疗的患者不同剂量的氯吡格雷，观察其支架内血栓形成率。该实验共入组150 mg负荷剂量8 560例、75 mg普通剂量8 703例，其中负荷剂量组在服药7 d后将剂量调整为75 mg，30 d后观察支架内血栓形成数：负荷剂量58例，占0.7%，标准剂量111例，占1.3%，P=0.001，提示为期一周的150 mg氯吡格雷治疗对于抑制支架内血栓形成的效果优于标准剂量。然而该项研究是基于心脏病患者的支架置入，对于颈部血管的支架置入后血栓形成的预防效果，仍需要进一步的临床试验。

2 氯吡格雷与溶栓治疗

对口服氯吡格雷的脑卒中患者进行溶栓治疗会增加出血风险，但是否会影响溶栓治疗的预后并不明确。DIEDLER等[9]通过对接受抗血小板治疗期间发生急性脑卒中的患者溶栓安全性的评估，收集了包括SITS、NINDS、ECASS等试验共计11 865例患者，为期3个月的随访显示抗血小板治疗患者溶栓治疗后临床预后较未予抗血小板治疗者溶栓后临床预后无明显改善，而发生症状性颅内出血率是未服用抗血小板药患者的1.28倍，尤其是同时使用氯吡格雷及阿司匹林的患者发生症状性颅内出血的机会是非抗血小板溶栓治疗患者的1.74～2.11倍。因此，接受氯吡格雷的患者溶栓治疗时应充分评估其风险。然而服用氯吡格雷期间发生急性卒中采取溶栓治疗的患者，预后明显优于非溶栓患者，所以氯吡格雷治疗并非溶栓治疗的禁忌证。SANAK等[10]学者收集146例大脑中动脉梗死患者，其中56例患者溶栓前接受抗血小板治疗，90例患者未接受，结果显示服用抗血小板药物后再溶栓治疗可提高血管再通率(53.6 % vs 29.5%，P=0.007)，且未增加颅内出血风险，提出将抗血小板治疗作为溶栓治疗的新策略，这一观察结果有待大规模的临床验证。

3 氯吡格雷抵抗

氯吡格雷抵抗即经过氯吡格雷标准治疗(300 mg·d-1负荷量，维持量75 mg·d-1)后，血小板聚集能力不能被有效地抑制，发生缺血性事件。导致氯吡格雷抵抗的原因目前并未明确，概括可能的原因包括如下几点。基因因素：CYP，GPIa，P2Y12， GPⅢa的多态性；细胞因素：更短的血小板生长时间，简化形CYP3A4代谢增加，受到更大量的ADP，P2Y1/P2Y12 通路上调；临床因素：药物依从性差，药物剂量不足，药物吸收率低，通过CYP3A4介导的药物相互作用，急性冠脉综合征，糖尿病，肥胖。近期关于氯吡格雷抵抗的焦点集中在基因因素方面。CYP2C19*2等位基因是一种常见的遗传变异，研究提示携带CYP2C19*2等位基因的患者，氯吡格雷对于血小板活性的抑制较差，因此CYP2C19*2等位基因可能是氯吡格雷抵抗的原因之一[11]。MARUYAMA等[12]试图寻找氯吡格雷抵抗的治疗对策，他们随访77例急性缺血性脑卒中患者，其中62例单独使用氯吡格雷，有18例(29.0%)出现了氯吡格雷抵抗，而联合用药组的15例患者血小板抑制状态均在有效范围内，提示对于氯吡格雷抵抗患者联合运用西洛他唑可有效地抑制血小板活性。氯吡格雷用量不同，测量血小板聚集的方法不同，得出的血小板聚集率也不同，因此氯吡格雷抵抗并没有建立统一的定义，如给予氯吡格雷300 mg口服，使用ADP6 μmol·L-1进行诱导，将聚集抑制<40%定义为抵抗，抵抗率为44.0%；而给予氯吡格雷 600 mg口服，使用ADP 10 μmol·L-1进行诱导，将血小板聚集率>70%作为抵抗，抵抗率为6.0%。目前大多数研究都是基于缺血性心脏病的患者进行的，关于缺血性脑卒中的氯吡格雷抵抗调查并不充分[3]。

4 氯吡格雷与阿司匹林的比较及联用

4.1 氯吡格雷与阿司匹林比较 抗血小板治疗已成为缺血性脑卒中一级和二级预防的重要组成部分。氯吡格雷相比阿司匹林，可以有效降低10%的心肌梗死、卒中、周围血管事件等严重血管事件的发病率。MILIONIS等[13]观察1 228例分别使用氯吡格雷或阿司匹林的IS患者(阿司匹林880例，氯吡格雷 348例)，通过5年的随访，发现氯吡格雷组的再发急性血管事件60例，明显低于与阿司匹林组的249例(P<0.01)。其发现，对于急性非心源性缺血性卒中后的二级预防，在去除了年龄、性别、心血管疾病等相关危险因素后，不管是5年生存率，还是再发急性血管事件，氯吡格雷的效果均优于阿司匹林。

评价抗血小板药物效果的方法有测量血小板聚集率、随访再发率等，而TSAI等[14]使用流式细胞仪检测服用不同抗血小板药物抑制血小板后特定时间点的血小板活化标志物(CD62P，CD63，CD40L)，发现氯吡格雷对血小板的活化标志物的抑制优于阿司匹林，特别是服药后1周内，并且持续至少1个月。

4.2 氯吡格雷与阿司匹林联用 常规应用双重抗血小板药物防治IS并不被推荐的。PRoFESS(the prevention regimen for effectively avoiding second strokes) 研究表明：单独服用氯吡格雷对比联合应用阿司匹林加缓释双嘧达莫的卒中再发率相同，且卒中、心肌梗死、死亡等终点事件发生率也相同[15]。通过对ProFESS中72 h内即给予随机服药的1 360例急性缺血性脑卒中患者进行的分析，卒中复发、出血、死亡，或严重不良事件亦无明显差异[16]。值得关注的是，短暂性脑缺血发作后，因为其较高的血栓形成率及较低的出血风险，阿司匹林联合缓释双嘧达莫被证明是优于单用阿司匹林的[7]。

氯吡格雷联合阿司匹林广泛用于治疗缺血性心脏病，最大的原因是不用考虑其出血的风险。有证据表明联用对于缺血性卒中的早期预防是强于单一用药的，但随着时间的推移，出血性卒中的发生率已高于缺血性卒中的复发率，此时联合用药就无法降低血管事件的发生率MATCH(the management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients)研究将7 599例服用氯吡格雷的患者随机增加阿司匹林或安慰药，以观察氯吡格雷联合阿司匹林双重抗血小板对比单用氯吡格雷抗血小板的疗效，最终双抗组的再发急性动脉缺血率为15.7%，对比单抗组的16.7%并无明显优势，而双抗组的症状性颅内出血率为2.6%，明显高于单抗组的1.3%。其表明：联合应用氯吡格雷和阿司匹林与单独应用氯吡格雷相比，不能降低血管事件发生率，并会显著增加出血风险[17]。

经颅多普勒微栓子信号(microembolic signal， MES)是无症状性颈动脉狭窄患者中风复发的独立危险因素[18]。阿司匹林可以减少这类患者的MES。WONG等[19]的研究提示氯吡格雷联合阿司匹林对于减少MES优于单用阿司匹林。这一结论对于无症状性颈动脉狭窄患者是否指向更低的中风发病率仍需要进一步的临床研究。

脑梗死的分型中，心源性因素约占25%，心房颤动(房颤)又是导致栓子形成，造成心源性栓塞的主要原因[20]。对于心房颤动(房颤)的患者可进行华法林抗凝治疗，对于存在抗凝禁忌症的患者，可选用抗血小板药物对脑梗死进行预防。研究表明使用氯吡格雷联合阿司匹林对房颤患者脑梗死的预防效果优于阿司匹林。虽然氯吡格雷费用较高，但通过对两组患者的跟踪随访，联合用药的患者最后治疗费用低于阿司匹林组，这可能得益于联合用药更好的预防效果[21]。

阿司匹林是环氧化酶抑制药，而氯吡格雷是ADP受体拮抗药，基于其作用的不同原理，对于存在氯吡格雷抵抗的患者，联用以达到更好的血小板抑制是一个值得探讨的问题，特别是短暂性脑缺血(transient ischemic attack， TIA)患者，因为其出血风险低，双重抗血小板治疗方案可能具有潜在优势[19]。

5 氯吡格雷不良反应的相关新进展

氯吡格雷常见的不良反应有皮疹、腹泻、腹痛、消化不良、颅内出血、消化道出血、严重粒细胞减少等。COULTER等[22]发现氯吡格雷的使用与急性关节炎的发病存在关联，介绍了1例服用氯吡格雷后出现关节肿胀疼痛的患者，在停药后该不适即得到了缓解，而该患者后改服用普拉格雷，并未再出现关节肿胀疼痛。因此，急性关节炎可能是氯吡格雷的不良反应。

抗血小板药物带来的消化道不良反应，尤其是严重的消化道出血所致的病死率增加，日益引起人们的关注。PPI是降低消化道出血风险的主要用药，但是因为氯吡格雷发挥抗血小板作用主要经过细胞色素P450酶氧化为活性物，其中CYP2C19的作用尤为重要，而大部分PPI恰好会抑制细胞色素P450酶的活性，从而导致氯吡格雷的抗血小板活性降低，可能会降低氯吡格雷对心脑血管疾病的预防效果，因此，关于氯吡格雷是否可以联用PPI一直存在争议。但是这两种药物的竞争性抑制可能只存在于理论上，因为药动学表明，氯吡格雷与PPI两种药物均很快被CYP2C19系统代谢，故其产生显著临床后果的相互作用可能性较低，大量临床试验也指向这一观点。

RAY等[23]的一项研究提示，联用PPI的患者较单用氯吡格雷者，胃十二指肠出血的发生率降低50%，因此PPI对于氯吡格雷的消化道出血这一风险的预防作用肯定。而对于有出血风险的高危患者，联合应用PPI在统计学上并未显著增加严重心血管事件风险。MULDOWNEY等[24]的研究提示，氯吡格雷联合PPI并不会降低氯吡格雷的疗效，可以放心使用。JUURLINK等[25]通过对2 765例使用氯吡格雷进行二级预防的脑梗死患者进行随访，发现联合应用PPI药物，并不会增加复发性卒中(OR=1.05；95%CI， 0.60～1.82)或死亡的风险(OR=1.84；95%CI， 0.88～3.89)。这些结论提示PPI药物可以用于防治氯吡格雷的消化道不良反应，且不会产生氯吡格雷药效降低的不良影响。

6 结束语

氯吡格雷是临床常用的防治缺血性脑卒中的药物，安全性及耐受性均优于阿司匹林。其存在氯吡格雷抵抗现象，抵抗的原因并不明确，CYP2C19 * 2等位基因可能为氯吡格雷抵抗原因。对于抵抗的患者，换用普拉格雷或替卡格雷可有效地对血小板活性进行抑制。虽然溶栓前使用氯吡格雷可增加出血风险，但并非溶栓禁忌症。房颤患者如无法进行抗凝治疗，使用氯吡格雷联合阿司匹林进行脑梗死的预防，效果是优于单用阿司匹林的。TIA患者因为其较低的出血率，使用双重抗血小板药物进行二级预防可能更为有效。PPI药物可以有效地缓解氯吡格雷的消化道不良反应，且不会降低对于缺血性脑卒中的防治效果。

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2014-12-15

2015-03-06

钮佳丽(1988-)，女，江苏靖江人，药师，学士，研究方向：临床药学。电话：(0)15189921635，E-mail：jialiniu@aliyun.com。

丁云龙(1988-)，男，江苏靖江人，医师，硕士，研究方向：神经内科。电话：(0)15861035745，E-mail：dingyunlong66@sina.com。

R973.2；R742

A

1004-0781(2015)12-1614-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.017