认识Kounis 综合征

王 萍 王宇朋 陈 晖 吴永全 李虹伟

一、Kounis 综合征定义

Kounis 等［1］最初在1991 年将Kounis 综合征描述为过敏性心绞痛综合征，其主要临床表现是患者对一些物质过敏伴随出现心绞痛的症状及心肌缺血相应的心电图和血清酶学的改变。目前，Kounis 综合征的定义是，在过敏反应及高反应状态下，被激活的肥大细胞与炎性细胞相互作用及相互激活，因此而发生的急性冠脉综合征。世界各地均有Kounis 综合征的病例报道，涉及各年龄段及人种。由于Kounis 综合征表现多种多样，临床医生对其认识不足，导致很多病例漏诊和误诊。土耳其的Kosuyolu 心脏中心进行的一项研究显示，3876 例怀疑心肌梗死的患者在2006 ～2009 年进行急诊冠状动脉(以下简称冠脉)造影，其中8 例被诊断为Kounis 综合征［2］。国内也有Kounis 综合征病例报道［3］。

二、Kounis 综合征临床表现和分型

Kounis 综合征是在出现过敏反应的各种表现(皮肤瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、吞咽困难、呼吸困难、低血压等)的同时或者之后出现急性冠状动脉综合征的临床表现。根据急性冠状动脉综合征的病理生理机制，Kounis 综合征分3 型［4］:1 型:患者冠状动脉正常，过敏反应引起内皮功能及微血管功能异常引发冠脉痉挛，这种冠脉痉挛可能造成心肌梗死也可能心肌酶学正常;2 型:既往存在动脉粥样硬化斑块，在急性过敏反应过程中冠脉痉挛、斑块受损、破裂，引发急性冠脉综合征;3 型:有些学者将支架内血栓看作为第三型Kounis 综合征［5］。在对支架内血栓进行免疫组化分析发现，支架内血栓存在肥大细胞和嗜酸粒细胞浸润，提示支架内血栓形成可能与过敏反应相关。

三、引发Kounis 综合征的过敏介质

目前报道的引发Kounis 综合征的主要过敏介质包括药物和环境因素。具体如下:①抗生素:青霉素类、头孢类、西诺沙星、克拉霉素［6］、林可霉素、万古霉素、甲氧苄啶、磺胺甲基异恶唑;②造影剂:泛影葡胺、优维显［7］;③糖皮质激素:倍他米松、氢化可的松;④抗肿瘤药:5 -氟尿嘧啶、卡培他滨、卡铂、干扰素、紫杉醇、长春花生物碱;⑤麻醉药:依托咪酯、罗库溴铵、琥珀胆碱;止痛药:安乃近、吗啡［8］;⑥非甾体抗炎药物:双氯芬酸［10］、萘普生;⑦皮肤消毒剂:洗必泰、碘伏;⑧抗血小板、抗凝剂、溶栓剂:氯吡格雷［11］、肝素［12］、来匹卢定［13］、链激酶、尿激酶;⑨质子泵抑制剂:兰索拉唑;⑩其他:别嘌呤醇、依那普利、艾司洛尔、右旋糖酐、安非他酮、果糖、胰岛素、碘、鱼精蛋白、破伤风抗毒素、美沙拉嗪等;○11环境因素:蚂蚁、蜜蜂、马蜂、水母蜇，乳胶接触，进食小米、贝类引起的食物过敏，蝰蛇毒液［14］。

四、Kounis 综合征可能的病理生理机制

肥大细胞和嗜酸性粒细胞是晚期相变态反应的重要效应细胞，他们与过敏的发病病理生理机制相关［15，16］。肥大细胞和嗜酸性粒细胞与冠心病也存在一定的关系。冠状动脉内膜层和动脉粥样硬化斑块中存在肥大细胞。越来越多的证据表明，肥大细胞可能在动脉粥样硬化的形成中发挥作用。Kovanen等［17］发现，随着动脉粥样硬化病变的发展，肥大细胞的密度在病变的中心减小，在动脉粥样硬化的肩部增加;肥大细胞在死于急性心肌梗死的患者的粥样硬化破裂部位数量显著增加，动脉粥样硬化部位肥大细胞脱颗粒显著高于正常内膜。肥大细胞也被发现广泛存在于血栓内和血栓周围，肥大细胞通过影响诱导纤维蛋白原降解的肝素和类胰蛋白酶的作用影响血栓的形成。肥大细胞的数量增加可能与冠状动脉痉挛相关。临床报告显示，冠心病患者外周血嗜酸性粒细胞绝对计数和嗜酸性粒细胞/白细胞比率显著升高。急性冠脉综合征患者冠脉内抽吸出的红血栓存在大量的嗜酸粒细胞浸润，提示嗜酸粒细胞在血栓的形成和延展过程中发挥重要作用。嗜酸性粒细胞计数可以预测血管痉挛性心绞痛的严重程度。

有研究表明，冠状动脉痉挛相关伴嗜酸性粒细胞增多的患者对传统的血管扩张剂治疗反应不佳，而且这些患者容易再发冠脉事件，这样的患者对皮质类固醇治疗的反应较好［18］。反复发生冠脉痉挛伴随嗜酸性粒细胞升高的患者经皮质类固醇治疗的患者，再次冠脉痉挛的次数明显减少，同时外周血嗜酸性粒细胞计数减少。在过敏反应过程中，嗜酸性粒细胞和肥大细胞介导组胺释放。组胺释放一方面导致各种过敏反应的表现，另一方面引起Kounis 综合征的相关表现。肥大细胞的介质(如组胺和类胰蛋白酶)被认为有助于脂肪纹的形成和促进不稳定斑块破裂［17］。Kalsner 和Richards 发现:与对照组比较，冠心病的患者冠脉内组胺浓度明显升高。存在于肥大细胞内的组胺、前列腺素D2、血清素和白三烯可能有助于异常血管反应。嗜酸性粒细胞通常位于组织并且表达组胺H4 受体［19］。嗜酸性粒细胞H4 受体介导组胺改变细胞形态，上调细胞黏附分子和趋化作用。综上所述，肥大细胞和嗜酸性粒细胞的功能可能参与冠状动脉粥样硬化斑块的形成、破裂，冠脉痉挛及血栓形成，而肥大细胞和嗜酸性粒细胞又在过敏反应过程中被激活。因此，肥大细胞和嗜酸性粒细胞的激活及其介导的组胺释放可能参与Kounis 综合征病理生理过程。

五、Kounis 综合征的诊断

病史中存在过敏介质的接触史;出现过敏反应的相关临床表现，伴随心肌缺血的临床表现;冠脉造影结果:1 型正常，2 型冠脉存在斑块，3 型存在支架内血栓;实验室检查中血清组胺、嗜酸性粒细胞、IgE 抗体增加［20］。

六、Kounis 综合征的鉴别诊断

1.高敏性心肌炎和Kounis 综合征鉴别:高敏性心肌炎也是过敏介质引起的炎性反应影响心肌组织和心脏传导系统。高敏性心肌炎和Kounis 综合征存在共同的病因，病理生理发病的机制和临床表现。两者的辅助检查结果常常相同。两者可以存在心肌酶学的升高、心电图的变化。高敏性心肌炎和1 型Kounis 综合征的冠脉造影结果都表现为阴性。因此，临床上鉴别高敏性心肌炎和Kounis 综合征很难。根据心肌活检结果可以鉴别高敏性心肌炎和Kounis 综合征。高敏性心肌炎心肌组织存在嗜酸性粒细胞、不典型的淋巴细胞浸润，而Kounis 综合征心肌活检正常［21］。

2.Kounis 综合征3 型支架过敏引起支架血栓与其他原因引起的支架内血栓鉴别:支架内血栓形成涉及的原因错综复杂。糖尿病、肾功能不全、心功能不全是支架内血栓的危险因素。支架内血栓形成与支架扩张或贴壁不良、支架术后残余狭窄、支架边缘血管夹层等手术操作因素，以及抗血小板药物抵抗、过早停药等药物因素，药物涂层支架血管内皮修复不良等相关。目前，临床上已认识到，支架内血栓形成与患者对造影剂及支架所包含的各成分过敏相关，也就是3 型Kounis 综合征。但是，根据目前的临床检查手段，很难确定哪种因素主要引起支架内血栓的形成。如果患者反复出现支架内血栓，同时伴有外周血嗜酸性粒细胞升高或者IgE 抗体升高，应该考虑3 型Kounis 综合征，并且进行相应的皮肤过敏试验确定过敏介质［15］。

七、Kounis 综合征的治疗

按照急性冠脉综合征的处理流程和原则治疗。启动直接PCI 程序，确定冠脉的病理生理状态。具有抗过敏作用的组胺受体拮抗剂和糖皮质激素对各型Kounis 综合征均有效。如果在使用常规冠心病的治疗方法，患者仍出现冠脉痉挛，或者反复出现冠脉内血栓、心脏事件，应该考虑使用组胺受体拮抗剂和糖皮质激素。1 型Kounis 综合征治疗可加用抗血管痉挛(硝酸酯类药和钙离子拮抗剂)。但是1 型冠脉痉挛常发生在右冠，引起下壁心肌缺血，又同时伴随过敏反应，因此，患者常出现低血压，影响抗血管痉挛药物的使用。2 型Kounis 综合征治疗与冠心病的二级预防治疗相同。3 型Kounis 综合征患者可能反复发生冠脉内血栓，每一次发生冠脉内血栓对患者都可能造成毁灭性的打击。因此，对于3 型Kounis 综合征，重在预防。如果患者是高敏体质，或者合并哮喘等与过敏相关的疾病，在行冠脉造影前应该进行包括造影剂、抗血小板药等长期服用的冠心病二级预防用药、支架金属、载体、涂层等在内的过敏试验。

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