糖尿病治疗与肿瘤风险的关系

肖新华 齐翠娟

近20 年来，随着全球工业化、生活现代化的发展，糖尿病和肿瘤的发生率逐年上升，成为威胁人类生存和健康的重要疾病。大量的流行病学资料显示，糖尿病和肿瘤之间有着密切关系［1］。2010 年美国糖尿病学会(ADA)和美国癌症学会(ACS)联合发表糖尿病与癌症共识报告，报告指出糖尿病患者可能增加某些肿瘤的发生风险，如肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、乳腺癌、胆囊癌等，但可以减低前列腺癌的发生风险。糖尿病患者肿瘤风险增加的原因可能部分由于两者有共同的危险因素，如增龄、肥胖、膳食不合理、运动减少等。

糖尿病患者大部分都需要长期的药物治疗，药物的安全性一直备受关注，其中就包括糖尿病药物是否增加肿瘤的风险。糖尿病治疗药物种类繁多，越来越多的研究发现不同种类的药物可能存在着不同的致癌风险。本文将简要综述常用降糖药和肿瘤之间的关系及可能的潜在机制。

一、胰岛素和胰岛素类似物

在高胰岛素血症和胰岛素抵抗时，胰岛素除代谢通路外，还可通过PI3K -AKT 信号转导通路、ERK1/2 -MAPK 信号转导通路调控细胞的生长与分化。胰岛素少部分可与IGF-1 受体结合，激活IGF 信号转导系统促有丝分裂。因此，外源性胰岛素的使用是否增加肿瘤的风险备受关注。2009 年在《Diabetologia》上发表了甘精胰岛素与癌症关系的4 项研究，其中德国的一项研究指出甘精胰岛素的使用增加了肿瘤风险［2］。这也引起了人们关于胰岛素使用是否增加肿瘤风险的热议。

Currie 等［3］回顾性分析62809 例分别接受二甲双胍、磺脲类药物、二甲双胍联合磺脲类药物以及胰岛素治疗的糖尿病患者，结果表明使用胰岛素比服用二甲双胍增加结肠直肠癌、胰腺癌风险，但结果并不能区分二甲双胍降低肿瘤风险还是胰岛素增加肿瘤风险。Yang 等［4］进行了一项纳入4623 例香港人的队列研究，结果显示未使用胰岛素的患者癌症发生率远远高于使用胰岛素者，表明胰岛素的使用降低了患者发生肿瘤的风险。

胰岛素类似物中，甘精胰岛素与肿瘤风险的关系备受关注。2009 年甘精胰岛素与肿瘤风险的4 项研究中，除德国研究外，其他3 项研究认为，甘精胰岛素与其他类型胰岛素类型相比，肿瘤风险并无明显增加。最近的一项研究也发现甘精胰岛素并不增加肿瘤风险，研究共纳入882 名患者，其中初始用甘精胰岛素者539 例，初始NPH 者343 例，共随访6 年，结果显示甘精胰岛素治疗组与NPH 治疗组肿瘤风险差异无统计学意义［5］。

总体而言，目前尚无有效证据证明胰岛素及胰岛素类似物会增加糖尿病患者患癌的风险，但是目前多为回顾性研究，研究方法不统一，随访时间短，还需要更多长期、随机、双盲对照前瞻性研究来证实胰岛素及其类似物与恶性肿瘤风险的关系，指导糖尿病的胰岛素治疗。

二、胰岛素促泌剂

胰岛素促泌剂包括磺脲类和格列奈类药物，两者都可促进胰岛素分泌，引起高胰岛素血症，而高胰岛素血症是肿瘤发生的危险因素。但也有研究指出，磺脲类药物有抗氧化应激、预防DNA 损伤的作用。因此，对胰岛素促泌剂增加肿瘤风险仍有争议。

ADOPT 和RECORD 两项研究的结果显示，与使用二甲双胍相比，胰岛素促泌剂格列苯脲可使癌症发生危险升高31%(RR =1.36)［6］。不同的磺脲类促泌剂恶性肿瘤死亡风险也不同，Monami 等［7］对568例门诊糖尿病患者的前瞻性研究中发现应用格列本脲组肿瘤的发生风险是使用过格列齐特组的3.6 倍。Bo 等［8］进行的一项长达14 年的队列研究也发现，格列齐特和氯磺丙脲组肿瘤病死率明显降低，其危害比(HR)分别为0.30 和0.48，其中格列齐特单药治疗组在随访过程中无肿瘤死亡发生。

因此，目前关于磺脲类与肿瘤风险的研究结论不一，多数认为磺脲类药物可能会增加糖尿病患者肿瘤风险，不同药物对糖尿病患者癌症危险的影响可能也不同。在没有最终对胰岛素促泌剂与癌症的相关性做出定论前，建议尽量使用对糖尿病患者癌症危险无显著影响或可以降低癌症危险的磺脲类药物(如格列奇特、格列美脲等)，避免使用可能导致糖尿病患者癌症危险升高的磺脲类药物(如格列本脲等)。此外，格列奈类药物对癌症危险影响的研究较少，临床证据尚不充分，有待于今后开展大规模随机对照研究的证实。

三、双胍类药物

双胍类的代表药物为二甲双胍，大量的临床研究认为二甲双胍可以降低糖尿病患者癌症的风险。Currie 等［3］研究显示，使用二甲双胍联合磺脲类药物组(调整后的HR=1.08)与使用磺脲类药物组(调整后的HR=1.36)和胰岛素组(调整后的HR =1.42)比较，二甲双胍组肿瘤风险最低。最近的一些临床研究也证实，二甲双胍可降低糖尿病患者的结直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌及子宫内膜癌的风险。Gandini 等［9］荟萃分析1966 ～2013 年的二甲双胍47项研究显示，使用二甲双胍比其他治疗糖尿病药物肿瘤的风险下降31% (RR = 0. 69，95% CI:0. 61 ～0.79)。

以上研究表明，二甲双胍使用可以降低肿瘤发生风险，改善肿瘤预后，降低糖尿病患者肿瘤相关病死率，增强化疗药物的作用。二甲双胍抑制癌症发生的机制主要表现在两方面。一方面通过介导磷酸腺苷(adenosinemonophosphate，AMP)活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)抑制肝脏的糖异生和刺激肌肉葡萄糖摄取量，从而降低空腹血糖和胰岛素水平;另一方面是不依赖于胰岛索的直接作用，二甲双胍激活AMPK，AMP 抑制哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin complex，mTOR)途径，降低mTOR 下游效应器磷酸化水平达到抑制多种癌细胞系蛋白合成和增殖功能［10］。

四、噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类(TZD)代表药物为罗格列酮和吡格列酮，通过与细胞核中的过氧化合物酶增殖活化受体(PPARs)结合，激活下游基因转录，减轻胰岛素抵抗。罗格列酮曾因心脏不良反应而停止使用，但其肿瘤方面的安全性是肯定的。一项荟萃分析结果显示，罗格列酮明显降低肿瘤风险(MH -OR =0.82，P =0.029)［11］。吡格列酮增加肿瘤风险的研究结果并不一致。2011 年Piccnic 等［12］报道，在FDA 不良事件报告系统记录的2004 ～2009 年降糖药物不良事件中发现吡格列酮会增加膀胱癌的风险。并有研究指出，吡格列酮增加肿瘤风险有赖于剂量累积，使用吡格列酮超过2 年其膀胱癌危险度升高。但最近的一项临床研究指出，吡格列酮的使用未增加膀胱癌的发病风险［13］。荟萃分析结果提示，吡格列酮显著降低乳腺癌、结肠癌、肺癌的发病风险［14］。目前关于TZD 类药物与肿瘤风险的临床研究仍存在诸多争议，因此关于此类药物与肿瘤风险的研究仍需进一步研究探讨。

五、肠促胰岛素

胰高血糖素样肽1(glucagon - like peptide -1，GLP-1)是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽.具有促进胰岛素分泌、延迟胃排空的作用。二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)灭活GLP-1 的活性。GLP-1 类似物(艾塞那肽、利拉鲁肽)和DPP -4 抑制剂(西格列汀、维格列汀、沙格列汀)能够促进GLP-1 的效应，有效控制血糖，减轻体重。这类药物最大的不良反应是可能增加胰腺炎的发生风险，而在肿瘤方面的影响主要体现在胰腺和甲状腺。来自FDA 的数据分析表明，相比其他糖尿病用药，西他列汀和艾塞那肽增加胰腺癌发生风险分别为2.7 倍和2.9 倍，艾塞那肽增加甲状腺癌发生风险(OR =4.73)［15］。动物实验研究也发现利拉鲁肽促进甲状腺C 细胞增生、增加甲状腺髓样癌的发生风险。但是，Nauck［16］认为肠促胰素引起胰腺炎或胰腺癌的风险非常低，某些临床病例缺乏客观证据。目前，由于GLP-1 类似物和DPP -4 抑制剂使用年限较短，因此尚需要一些前瞻性的研究进一步证实。

六、α 葡萄糖苷酶抑制剂

α 葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠中的α 葡萄糖苷酶，延缓肠道中碳水化合物的吸收，降低餐后血糖，代表药物为阿卡波糖、伏格列波糖等，药物的不良反应主要是腹胀、腹泻等胃肠道反应。一般认为，此类药物不会增加糖尿病患者肿瘤风险。

七、钠-葡萄糖转运体-2(SGLT-2)抑制剂

SGLT-2 抑制剂是一种新开发的糖尿病药物，通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，降低血糖水平。代表药物有达格列净、坎格列净等，主要不良反应是尿路和生殖道感染。2014年8 月，FDA 正式批准达格列净为降糖药，之前曾因其可能增加膀胱癌和乳腺癌风险而被要求增加临床研究样本量［17］。这类药物应用时间短，尚缺乏长期大规模的临床研究来证实其肿瘤风险。

综上所述，可以从现有的研究中发现，磺脲类药物、人胰岛素及胰岛素类似物(尤其是甘精胰岛素)目前尚无可信证据说明它们会增加糖尿病患者的肿瘤风险;与其他降糖药相比，二甲双胍具有肯定的不增加甚至降低肿瘤发生率的作用;噻唑烷二酮类中的罗格列酮，其对癌症的预防作用与二甲双胍可能是类似的，吡格列酮是否增加膀胱癌值得进一步关注;而GLP-1 受体激动剂或类似物可能会增加胰腺癌和甲状腺髓样癌的患病风险，对已患这些肿瘤的患者不建议使用。对于糖尿病患者，应建议患者健康饮食、体力运动、控制体重等减少肿瘤发生的高危因素，并鼓励患者通过健康查体进行癌症筛查。

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