新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤治疗中的应用

2015-12-10 00:02:22杨雅薇,刘宇,陈启等

药学服务与研究 2015年5期

·综述·

杨雅薇，刘宇，陈启，马丽萍*(第二军医大学长海医院心血管内科，上海 200433)

[摘要]抗凝治疗是房颤病人卒中预防的关键。华法林是预防卒中的经典抗凝药，推荐用于有卒中或短暂性脑缺血史的高危房颤病人。由于其起效慢、治疗剂量范围窄、药物食物相互作用多、需常规监测凝血和调整剂量，限制了其在临床的广泛应用。因此，新型口服抗凝药(new oral anticoagulants，NOACs)达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班凭借其剂量固定、无需常规监测凝血、药物食物相互作用少、颅内出血并发症少等优势脱颖而出，引起广泛重视。本文拟从药理学、临床研究及临床应用现状等角度阐述上述NOACs对非瓣膜性房颤的价值及意义。

[关键词]达比加群；利伐沙班；阿哌沙班；依度沙班；华法林；房颤；药物疗法；综述

[中图分类号]R973.2[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150515

作者简介杨雅薇(女)，硕士生.

[收稿日期]2014-10-15

Clinical application of novel oral anticoagulants in the patients with nonvalvular atrial fibrillation

YANG YaWei, LIU Yu, CHEN Qi, MA LiPing*(Department of Cardiovasology，Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

ABSTRACT[]Anticoagulant therapy is the key to the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation (AF).Warfarin is a classical oral anticoagulant for the prevention of stroke and is recommended for AF patients with high stroke risks (prior stroke or transient ischemic attack).Due to slow onset, narrow therapeutic dosage range and frequent food and drug interactions,regular coagulation monitoring and dose adjustment are required.For this reason,its widespread use is limited clinically.With the advantages of fixed dose without routine coagulation monitoring,less food and drug interactions,and fewer intracranial bleeding complications,novel oral anticoagulants(NOACs),such as dabigatran,rivaroxaban,apixaban and edoxaban emerged prominently and received clinical attention to a great extent.This review intends to explain the value and significance of NOACs in the treatment of patients with nonvalvular AF from the perspectives of pharmacology,clinical research and application.

[KEY WORDS]dabigatran; rivaroxaban; apixaban; edoxaban; warfarin; atrial fibrillation; drug therapy; review

[Pharm Care Res，2015，15(5): 374-378]

E-mail: yywmimi@163.com

*通信作者(Corresponding author)：马丽萍，E-mail: lipingma@smmu.edu.cn

房颤作为一种最常见的快速性心律失常在老年人中发病率为10 %，缺血性卒中是房颤最为严重的并发症，房颤病人的卒中和其他血栓栓塞性疾病的发病率比无房颤者增加 5 倍，抗凝疗法大大降低了房颤病人发生卒中等栓塞性疾病的风险[1]。华法林是临床证据最充分应用于卒中预防的口服抗凝药物,但华法林存在治疗剂量范围窄、出血风险较高、需频繁监测凝血功能等不足,在很大程度上限制了房颤病人的使用。新型口服抗凝药(new oral anticoagulants, NOACs)凭借其剂量固定、无需常规监测凝血、药物相互作用少、颅内出血并发症少等优点引起了广泛关注。 RE-LY[2,3]、ROCKET-AF[4]、ARISTOTLE[5]以及ENGAGE-AF[6]分别将达比加群(dabigatran)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban)等NOACs与华法林的安全性和有效性进行了比较研究，主要疗效终点事件为脑卒中及全身血栓栓塞性疾病；主要安全终点事件为颅内出血、危及生命出血事件、死亡，为NOACs在临床的应用提供了证据。然而，由于NOACs缺乏评估抗凝强度的方法、无拮抗剂及价格昂贵等，使这类药物尚不能取代华法林，成为理想的口服抗凝药。

1NOACs的药理学特点及临床研究

1.1达比加群酯

1.1.1药效学及药动学特点达比加群酯是第一个被FDA批准用于非瓣膜性房颤(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)预防卒中的抗凝药，为一种直接凝血酶Ⅱa抑制剂。达比加群酯是前体药物，口服迅速吸收，在血浆和肝脏中水解，转化成达比加群而起效。该药竞争性、可逆性地与凝血酶Ⅱa结合，阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时抑制凝血酶诱导的血小板聚集。抗凝效果与血浆浓度密切相关，呈剂量依赖性[7,8]。口服后0.5～2 h血中达比加群浓度达到峰值(cmax)，血浆蛋白结合率为34%～35%[9]。给药量的80%以原形药物通过肾脏排泄，其余在肝脏经葡糖醛酸转移酶代谢，代谢产物主要经胆汁排泄[7，8]，终末半衰期(t1/2β为12～14 h。因为其不通过细胞色素P450(CYP)同工酶代谢，因此与经过P450酶系统代谢的药物不会发生相互作用。达比加群酯(不是达比加群)是P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的底物，与P-gp抑制剂如胺碘酮合用时，达比加群的cmax和AUC分别增加50%和60%，合用时达比加群酯的剂量要减少。奎尼丁是P-gp的强抑制剂，禁止与达比加群酯联合应用[7]。由于其肾脏清除率较高，对于肾功能不全的病人要慎用。

1.1.2临床研究RE-LY[2]试验是一项全球性、随机、Ⅲ期临床试验，纳入44个国家的18 113名至少具备一项卒中风险的NVAF病人，随机分为3组，达比加群酯110 mg(bid)、150 mg(bid)和华法林[剂量根据国际标准化比值(INR)调整]组，随访2年。结果显示[3]：主要疗效终点事件每年发生率，达比加群酯150 mg组明显低于华法林组(1.11%vs1.69%，P<0.001)；而达比加群酯 110 mg组与华法林组相当(1.53%vs1.69%)。在安全性上大出血事件每年发生率，达比加群酯 110 mg组明显低于华法林组(2.71%vs3.36%，P=0.003)，而达比加群酯150 mg组与华法林组相当(3.11%vs3.36%)。出血性卒中每年发生率达比加群酯 110、150 mg组分别为0.12%和0.10%，均显著低于华法林组的0.38%(P<0.001)。达比加群酯 110、150 mg组每年病死率分别为3.75%、3.64%，与华法林组相当(4.13%)。因此，达比加群酯 110 mg卒中及全身血栓栓塞性疾病发生率与华法林类似，而颅内出血和危及生命出血事件的发生率显著降低；而达比加群酯150 mg卒中及全身血栓栓塞性疾病发生率比华法林组显著降低，而颅内出血和危及生命出血事件的发生率与华法林类似。RE-LY[3]试验有力地证明了，在NVAF病人中应用达比加群酯预防卒中及全身血栓栓塞性疾病的有效性和安全性，为达比加群酯的临床应用提供了依据。

1.2利伐沙班

1.2.1药效学及药动学特点利伐沙班是第一个获得美国FDA批准的Ⅹa因子抑制剂，作用于形成凝血酶的内外源通路交汇点的Ⅹa因子，可逆地、高选择性地阻断了凝血酶形成的级联放大效应，从而达到抗凝效果，不同于达比加群酯的是沙班类药物无抗血小板聚集作用[10]。利伐沙班分子量小，起效快，几乎不溶于水，血浆蛋白结合率为92%～95%。口服吸收不受食物的影响，服后2～4 h可达cmax，绝对生物利用度可达80%～100%。服药量的2/3经肝脏CYP3A4代谢降解，其中一半代谢产物通过肾脏排出，另一半代谢产物通过肝胆系统排出；服药量的33%以原形药物直接经肾脏(通过主动分泌)排泄，t1/2β为5～13 h。肝、肾功能损伤可影响该药的血浓度，从而影响其抗凝效果[9]。由于利伐沙班经CYP3A4代谢，故易与CYP3A4抑制剂或诱导剂发生药物相互作用。利伐沙班与CYP3A4的强抑制剂酮康唑和利托那韦合用，使利伐沙班暴露量增加158%和153%；与CYP3A4的强诱导剂利福平合用，使利伐沙班暴露量减少50%[11]。

1.2.2临床研究ROCKET-AF[4]试验，入选16 264名至少同时具备两个危险因素或CHADS2评分平均为3.5的高危NVAF病人，比较利伐沙班与华法林的疗效。采用双盲、随机的方法，将病人分为利伐沙班20 mg，qd组和华法林组(剂量根据INR调整)。结果显示，主要疗效终点事件每年发生率利伐沙班组较华法林组降低(1.7%vs2.2%)；主要安全终点事件、总体出血风险上两组未表现出显著的差异，但利伐沙班组颅内出血(0.5%vs0.7%，P=0.02)和致死性出血(0.2%vs0.5%，P=0.003)每年发生率比华法林组显著降低。此试验证实了利伐沙班的有效性和安全性，为其在高危病人中的优势提供更多证据。

1.3阿哌沙班

1.3.1药效学及药动学特点阿哌沙班是第二个Ⅹa因子抑制剂，与利伐沙班相似，与Ⅹa因子的亲和力高，可抑制游离的Ⅹa因子、凝血酶复合物中的Ⅹa因子和与血小板结合的Ⅹa因子。口服后3～4 h可达cmax，口服生物利用度为50%。87%药物与血浆蛋白结合，t1/2为12 h，大部分(56%)经粪便排泄，25%～29%经尿液排泄。阿哌沙班5 mg，bid，稳态谷浓度(ctrough)和稳态峰浓度(cmax)为19～162 ng/ml[9，12]。

1.3.2临床研究ARISTOTLE[5]试验采用双盲、双模拟设计，入选18 201例具备一个危险因素的NVAF病人，随机分为阿哌沙班组(5 mg，bid)和华法林组，治疗12个月或以上。其中有高出血风险或具有两个危险因素(年龄≥80岁，体质量≤60 kg，肌酐≥1.33 μmol/L)的病人阿哌沙班剂量减半(2.5 mg,bid)。结果显示，主要疗效终点事件每年发生率阿哌沙班组较华法林组略降低(1.27%vs1.60%)；每年出血事件发生率(2.13%vs3.19%)和全因病死率(3.52%vs3.94%)阿哌沙班组均较华法林组降低。

近期李庆勇等[13]进行荟萃分析，得出与ARISTOTLE[5]相一致的结论：阿哌沙班可有效降低NVAF病人脑卒中、全因病死及颅内出血的风险，疗效优于传统药物华法林及阿司匹林。

1.4依度沙班

1.4.1药效学及药动学特点依度沙班作为最新一代Ⅹa因子抑制剂，口服后1～2 h可达cmax，口服生物利用度为62%，单次给药后t1/2β为5.8～10.7 h，多次给药的t1/2为8.75～10.4 h，主要以原形药物经多种途径消除，全身吸收量的50%是原形通过肾脏排泄的，多数代谢产物是通过水解形成，其中CYP3A作用很小。与所有的沙班类药物相似是一种针对性强、应用更方便的抗凝药物[12,14]。

1.4.2临床研究ENGAGE-AF[6]试验是一项针对依度沙班的有效性和安全性的临床研究，采用随机、双盲、双模拟设计。入选高危房颤病人21 105例，随机分成3组，依度沙班 60 mg，qd、依度沙班 30 mg，qd和华法林组，其中治疗期间肌酐清除率30～50 ml/min、体质量≤60 kg、或与维拉帕米/奎尼丁合用，两个依度沙班的剂量均减半。结果显示，主要疗效终点事件每年发生率高剂量依度沙班组较华法林组降低(1.18%vs1.50%，P=0.02)，低剂量依度沙班组与华法林组相似(1.61%vs1.50%，P=0.44)。两个依度沙班组大出血事件每年发生率均显著比华法林组低：华法林组为3.43%；高剂量组为2.75%(P<0.001)，低剂量组为1.61%(P<0.001)。心血管相关死亡事件每年发生率低、高剂量依度沙班组为2.71%和2.74%，均低于华法林的3.17%(P=0.008，P=0.01)。两个依度沙班组主要临床结局(包括脑卒中、血管栓塞事件、全因死亡或大出血)每年发生率均显著比华法林组低：华法林组为8.11%，高剂量组为7.26%(P=0.003)，低剂量组为6.79%(P<0.001)。虽然，ENGAGE-AF[6]试验证实了依度沙班的安全性和有效性，但是作为最新一代沙班类药物，目前还处于审批阶段。

最近的一项荟萃分析对79 808例NVAF病人深入比较了NOACs与华法林以及抗血小板药(阿司匹林、氯吡格雷)的安全性和有效性，最终得出结论：NOACs有望成为降低NVAF病人脑卒中或全身血栓栓塞性疾病发生率以及全因病死率的最有价值的药物[15]。再次肯定了NOACs的安全性和有效性，其中达比加群最早获得FDA批准而被指南推荐；阿哌沙班大部分经粪便排泄，可能更适用于轻、中度肾功能不全病人[12]；此类病人在使用中无需进行剂量调整。ROCKET-AF入选约87%病人的CHADS2评分≥3分，则为利伐沙班用于高危病人提供更多证据[4](编者按：CHADS2中，C：心力衰竭1分；H：高血压1分；A年龄≥75岁1分；D：糖尿病1分；S2：卒中/TIA 2分，最高分为6分)。NOACs各有优势，为个体化的房颤抗凝治疗方案提供依据。

2当前新型口服抗凝药(NOACs)的临床应用现状及挑战

NOACs凭借其安全性、有效性，固定剂量，口服生物利用度好，不需常规监测凝血指标，与食物和药物相互作用少等诸多优势，有望取代华法林成为预防NVAF病人卒中的首选药。最新的国内外指南对NOACs给出了明确的建议：(1)2014 AHA/ACC/HRS房颤指南指出，对于既往有脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)病史或CHA2DS2-VASc评分≥2 分的NVAF病人，推荐用口服抗凝药(I类推荐)，包括华法林(INR 2.0～3.0，证据等级A)和3种NOACs(达比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班的证据等级均是B)。对于INR不稳定病人也可考虑用NOACs，由于依度沙班尚未获FDA批准，未列入指南推荐。指南没有明确指出NOACs与华法林相比何者更优，但是提出针对不同病人选择个体化的治疗方案[16](编者按：CHA2DS2-VASc评分中，C：心力衰竭1分；H：高血压1分；A2：年龄≥75岁2分；D：糖尿病1分；S2：卒中/TIA 2分；血管性疾病：1分；A：年龄65～74岁 1分；S：女性1分，最高分9分)。(2)2014美国神经病学学会(AAN)房颤病人中风预防的指南中提出：对需要抗凝药物治疗且可能发生颅内出血的病人，推荐使用NOACs，如达比加群、阿哌沙班或利伐沙班，因为这些药物造成颅内出血的可能性相对较小[17]。尽管指南肯定了NOACs的应用价值，但是临床应用的情况却远不如预期，其原因如下。

2.1缺乏评估抗凝强度的常用方法虽然NOACs不需严密监测凝血功能，但发生严重出血或栓塞时，分析评估血药浓度对判断其原因是有意义的。对于达比加群酯，监测其血药浓度是确定其抗凝作用的最直接的方式，但是此方法太耗时。检测部分活化的凝血酶时间(aPTT)与凝血酶时间(TT) 都不能精确地反映NOACs抗凝水平。检测蛇静脉酶凝结时间(the ecarin clotting time，ECT)可能有效，但是还未广泛应用于临床[18]。对于沙班类Ⅹa因子抑制剂抗凝药，Ⅹa因子抗体荧光标记检测可能可以敏感特异性评估血药浓度，但是目前尚不明确提示出血或血栓危险的具体数据[19]。由于血药浓度过高或过低都可能产生严重后果，因此在抗凝治疗过程中，需要有效、可行的监测手段。

2.2缺少特异性逆转剂缺少特异拮抗剂是临床医师应用NOACs最担心的问题，因此在处理药物过量引发的出血事件上充满不确定性，只能根据临床经验处理。服药2～3 h之内的可用活性炭或洗胃的方式减少药物吸收；而通过血液透析来清除药物，只对达比加群适用，因沙班类NOACs与血浆蛋白结合率高，故不能通过此方法清除药物；所以积极寻找有效的特异性的拮抗剂成为处理出血的有效途径[8]。2014年5月勃林格殷格翰公司宣布idarucizumab已被FDA认可为突破性治疗药物，idarucizumab可快速逆转达比加群诱导的抗凝作用，在健康志愿者中显示其有迅速、完全和持久的疗效，但目前尚处于临床前期试验阶段。此外，利用单克隆抗体方法逆转达比加群酯的研究[20]，以及重组可逆转沙班类药物抗凝作用的蛋白[21]等方法都处于探索阶段。

2.3肾功能不全病人需要调整剂量达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班分别有80%[7]、33%[9]、25%[12]、50%[12]原形药物通过肾脏排泄，肾功能不全会影响药物的消除和血药浓度，这就要求肾功能损伤病人在使用时适当调整剂量。根据肌酐清除率(CrCl)给出明确的剂量建议，CrCl为30～49 ml/min的病人，利伐沙班的剂量减至15 mg，qd；CrCl<30 ml/min的病人，禁用达比加群酯；CrCl为15～29 ml/min病人，利伐沙班和阿哌沙班应用要慎重； CrCl<15 ml/min的病人不推荐应用利伐沙班和阿哌沙班[12]。

2.4依从性差和价格昂贵NOACs的t1/2平均为10 h，一日2次定时服药对一些病人来说可能很难坚持，而病人依从性会直接影响到药效及临床治疗结果。由于缺乏常用评估抗凝强度的方法，当病人出现漏服或药物过量时无法严密监测，会带来栓塞或出血的风险。此外，NOACs价格昂贵也影响其在临床广泛应用，严重限制了NOACs的大规模应用。

3小结

虽然NOACs取代华法林成为理想抗凝药还存在很多不足，尤其是无特异性拮抗剂、价格昂贵等影响其在临床的大规模应用，也不利于临床经验的积累。此外，NOACs中哪个药更好，尚缺乏大规模“头对头”的研究比较。但是NOACs凭借其降低出血和栓塞风险、无需特殊监测等优势有望扭转当前房颤病人低抗凝率的局面。同时随着对NOACs的进一步研究，更多临床数据和经验的积累，必将为更多病人带来更多益处，抗凝治疗将进入后华法林新时代。

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