肝衰竭免疫治疗的研究进展

石斌豪,郭丽颖(综述)，贾建伟※(审校)

(1.天津中医药大学中医学院，天津 300192； 2.天津市第二人民医院中西医结合1科，天津 300193)



临床医学

肝衰竭免疫治疗的研究进展

石斌豪1△,郭丽颖2(综述)，贾建伟2※(审校)

(1.天津中医药大学中医学院，天津 300192； 2.天津市第二人民医院中西医结合1科，天津 300193)

摘要：机体免疫失衡是肝衰竭的重要表现，因此调节免疫对于病情治愈至关重要。肝衰竭发生机制的研究及各阶段的表现体现了机体免疫反应在肝脏细胞损伤凋亡坏死中的作用，同时这些研究总结也进一步为肝衰竭的免疫治疗提供了方向。该文以肝衰竭机体免疫变化为基础，整理归纳了抑制免疫、细胞免疫、增强免疫等方面的免疫治疗手段，得出调节免疫治疗肝衰竭具有可行性和研究价值。

关键词：肝衰竭；乙型肝炎病毒;免疫治疗

肝衰竭是由多种因素导致的肝脏严重损害。乙型肝炎病毒感染是我国肝衰竭的主要病因，直接或间接抑制/兴奋免疫功能造成肝细胞大量急性或慢性坏死是肝衰竭发病的重要机制[1]。其中免疫损伤以细胞免疫损伤为主，包括树突状细胞和库普弗细胞、细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤(natural killer,NK)细胞等；临床主要表现为大量的细胞因子的刺激，因此有人认为系统炎症反应综合征是肝衰竭的重要病理生理过程之一[2]。这为通过调节免疫来治疗肝衰竭，缓解疾病进展提供了理论依据。现对免疫治疗在肝衰竭中的应用进行综述。

1免疫抑制

1.1糖皮质激素糖皮质激素作为免疫抑制剂的代表，在肝衰竭治疗中发挥重要作用。但是由于其容易并发感染、出血等因素，以及使用时机问题，争论颇多。聂青和[3]总结，在重型肝炎运用糖皮质激素主要可产生诸如诱发或加重溃疡、上消化道出血、诱发或加重感染、水、电解质紊乱和酸碱失衡、肌萎缩或骨质疏松、诱发精神症状等不良反应。但随着医疗技术的不断进步，在抗生素、血制品及利尿剂的支持下，观点发生了很大的改变。李梦东和聂青和[4]、陈从新等[5]的研究提示，糖皮质激素对治疗乙型肝炎病毒相关性肝衰竭有明确效果。汪萌和聂青和[6]荟萃分析了29个病例(共1852例肝衰竭患者)对照研究认为，糖皮质激素治疗可提高患者生存率、好转率，加速黄疸消退、缩短消化道症状持续时间，更利于总胆红素、凝血酶原时间改善，且未增加腹水、肝性脑病的风险。一项荟萃分析数据亦显示，糖皮质激素可以改善乙型肝炎病毒相关性肝衰竭患者的预后，且不增加并发症风险[7]。2012版肝衰竭指南提出，除自身免疫性肝病，其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，也可酌情使用糖皮质激素[1]。

1.1.1糖皮质激素应用机制糖皮质激素作为免疫抑制剂用于治疗肝衰竭是基于免疫病理损伤和肝内微循环障碍的叠加作用，前者是由细胞免疫及体液免疫共同参与下造成大量肝细胞凋亡和溶解，后者是肠源性内毒素激活吞噬细胞释放大量炎性介质造成肝细胞的缺血缺氧性坏死[8]。据此，周伯平和崇雨田[8]、甘苏琴和龙尧[9]总结，糖皮质激素治疗肝衰竭的机制最主要在于抑制淋巴细胞过强的免疫应答反应和稳定内环境，阻止肝细胞的进一步崩解坏死。徐娜等[10]报道，慢加急性肝衰竭大鼠早期应用地塞米松可平衡促炎因子与抗炎因子，同时也促进了肝组织CD163分子的表达，对肝脏有保护作用。糖皮质激素属于神经-内分泌-免疫网络调节，且能抑制免疫球蛋白和γ干扰素的合成，抑制γ干扰素介导的活性吞噬[11]。

1.1.2用药时机卫峥和徐天敏[12]通过对51例肝衰竭早期患者应用氢化可的松琥珀酸钠治疗的临床观察，认为在肝衰竭早期加用糖皮质激素能提高治愈率；伍利军等[13]认为，在肝衰竭急性起病的早期运用糖皮质激素具有较好的效果，能改善症状；陈国春等[14]通过对肝衰竭早、中期患者运用糖皮质激素的疗效观察，显示其能提高存活率；另外，有荟萃分析也提出要早期使用糖皮质激素[6]。肝衰竭使用糖皮质激素最佳用药时机是疾病早期，重要原因在于早期肝衰竭以炎症反应为主，存在强烈的免疫反应，为控制“第一重打击”的免疫损伤，需要免疫抑制剂的及时应用[15]；另外，这与慢性肝衰竭患者随着疾病进展糖皮质激素受体减少也有关[16]。

1.1.3用药剂量虽然由于糖皮质激素药物制剂存在长短效之分，尚无统一规格，具体用药剂量与患者病情及医师经验密切相关，但基本主张小剂量给药，待症状有所好转再逐渐减量直至停药[17-18]；或是常规剂量给药，待症状好转，逐渐减量直至停药[7,9]。也有学者提出大剂量糖皮质激素冲击疗法，但国内报道甚少[19]。

1.2其他抑制免疫药物除糖皮质激素这样强大的免疫抑制剂外，一些间接通过改善微循环、减少肠道毒素反应，清除细胞因子而调节免疫损伤的药物，因作用较糖皮质激素激素类温和，可应用于肝衰竭的各个疾病时期。如前列地尔，一类具有生物活性的物质，在改善肝脏微循环，保护肝细胞的同时，能抑制有害细胞因子的释放，对于过强的免疫损伤机制具有抑制调节作用。据临床观察，通过前列地尔治疗，能抑制并减少肝衰竭患者血浆中肿瘤坏死因子α、白细胞介素8(interleukin-8，IL-8)、一氧化氮、内皮素1等的水平，对改善肝衰竭炎症损伤具有一定作用[20-21]。

2免疫增强治疗

肝衰竭时相理论指出，在兴奋状态下的树突状细胞、库普弗细胞、细胞毒性T淋巴细胞及NK细胞等对肝脏进行“第一重打击”，伴随缺血缺氧损伤下可进入由内毒素主导的免疫抑制状态[2]，该阶段就免疫角度而言以增强免疫治疗为主。

2.1胸腺素α1胸腺素α1能调节机体免疫功能低下的状况，在治疗肝衰竭中的角色主要是作为免疫增强剂[22]。其主要作用在于可提高患者外周血的IL-2、CD3、CD4和CD4/CD8水平，调节免疫；并且可调节促炎因子(肿瘤坏死因子α、IL-6、IL-10等)与抗炎因子(IL-4、L-10等)的平衡，纠正失衡[23-25]。因此，胸腺素α1在提高患者免疫、抗感染方面具有积极作用。

2.2左旋咪唑左旋咪唑是一种免疫恢复剂，促进NK细胞、T细胞、单核细胞等免疫细胞的活性，增强其吞噬和趋化功能，诱导机体产生细胞因子(如干扰素)，可增强免疫功能[26]。但因其存在肝功能损害等不良反应，在治疗重型肝炎方案中已基本不采纳。

3细胞免疫治疗

3.1干细胞肝移植是现阶段中晚期肝衰竭患者最有效的治疗手段[1,27]，但由于肝脏供体数量、经济条件、免疫配型、术后免疫排斥和耐受、成活年限等因素影响，真正能接受肝脏移植的患者相对较少，这就引发对具有分化和修复功能的干细胞移植领域的临床研究热潮。

干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，是机体的起源细胞，是形成人体各种组织器官的原始细胞；其种类较多，公认能修复受损肝细胞并且具有移植理论可行性的有成熟的肝细胞、胎肝干细胞、肝干细胞、间充质干细胞、造血干细胞、外周血和脐带血干细胞等[28]。

3.1.1治疗机制由于在细胞免疫治疗中起主要作用的效应细胞是T细胞、NK细胞和巨噬细胞三大类，而干细胞移植能通过增殖和细胞因子的释放来替代或修复受损的肝细胞，活化或增强免疫因子从而达到肝脏的免疫重构，抑制炎症反应，从而恢复肝脏功能[29-30]。如间充质干细胞通过培养移植可以使患者CD4+和CD8+等T细胞倍增，抑制肿瘤坏死因子α、γ干扰素、IL-12、IL-17、IL-18等促炎因子的释放，分泌IL-4、IL-10等抗炎因子[31-32]，对T细胞、B细胞、NK细胞具有抗原呈递作用[33]。另一方面，可释放IL-2等免疫调节因子，修复因IL-10等过强的抗炎反应导致的肝细胞损伤，从而恢复肝细胞活力[34-35]。而外周血干细胞通过移植可增加血液中Th2和Treg等T细胞的百分比，促进CD4+、CD25+、IL-4、IL-5、IL-13 等细胞因子释放，可抑制多种促炎细胞因子(如IL-6)的产生，纠正抗炎和促炎细胞因子间比例的失衡，发挥免疫调节作用，对控制炎症具有重要意义[36]。又如脐带血干细胞移植能加强体内树突状细胞的抗原呈递能力，增殖T细胞，激活CD4+、CD8+等细胞因子，启动、调控、并维持免疫应答[37-38]。

3.1.2目前状况虽然干细胞移植治疗肝衰竭具有广阔前景，但实际应用尚停留在实验室阶段，目前还不能保证用于移植的干细胞终末分化细胞具备肝细胞的功能，安全性及疗效也尚未明确[39]。

3.2cytokine induced killer cells(CIK细胞)CIK细胞过继免疫治疗，以其能提高CD3+、CD56+等具有强效抗瘤活性的细胞因子，兼具改善免疫的作用已广泛应用于抗肿瘤治疗领域[40]。而在肝病方面，临床研究已表明，CIK细胞治疗能提高机体免疫清除能力，抑制病毒复制，改善肝功能，其机制可能在于CIK细胞治疗能使外周血CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比例上升，提高了免疫细胞杀伤活性，恢复患者的免疫功能[41-42]。目前CIK细胞应用肝衰竭的研究报道尚少，但其提高机体免疫，抑制病毒复制的能力对于肝衰竭患者，特别是病毒性肝炎引起的处于免疫抑制期的患者[15]，可用于增强患者免疫，但疗效仍需进一步的临床研究。

4中药制剂

目前已发现200多种具有调节机体免疫的中药，其有效成分包括多糖类、生物碱、苷类等，能促进细胞免疫、体液免疫、NK细胞等免疫细胞的生成，激活补体系统、增加细胞因子百分比等，可提高免疫球蛋白水平，并且具有增强与抑制双重免疫作用[43]。如多糖是从中药提取出，具有免疫增强作用的一类活性成分，包括黄芪多糖、人参多糖、甘草多糖、黄精多糖、灵芝多糖、香菇多糖、花粉多糖、芦荟多糖、虎奶菇多糖等，黄芪多糖和香菇多糖能抑制炎性因子，促进组织修复，增强增强T淋巴细胞介导的细胞免疫功能[44-45]；据研究，芦荟多糖、虎奶菇多糖等新型多糖可降低炎性细胞比值，改善肝脏细胞炎症情况[46-47]。另有研究表明，小柴胡汤有抗炎、调节免疫作用，对柴胡提取物分析提示其能减弱CD28的活性，抑制人外周血中T细胞的活化，抑制过强免疫反应[48-49]。

5其他

人工肝技术的解毒排毒功能，对于改善肝衰竭毒性物质积累导致的严重代谢紊乱有积极作用；另外，人工肝也可清除炎性因子，间接调节免疫因子。周渐和万红[50]对58例肝衰竭人工肝治疗后细胞因子的检验观察得出，血浆置换治疗可有效降低血清促炎因子IL-4、IL-6、肿瘤坏死因子α、γ干扰素等水平，并可明显升高血清IL-10水平，改善肝衰竭的免疫损伤。微生态制剂能降低肿瘤坏死因子α、IL-6等炎性因子的水平,升高IL-2、IL-10等水平,减轻免疫反应对肝细胞的损伤,从而改善肝衰竭患者的临床症状和肝功能；如双歧杆菌、乳果糖可提高免疫球蛋白A的分泌,增加外周血细胞非特异性的吞噬功能,增强肠道局部免疫力,从而缓解内毒素血症[51]。

6小结

无论何种免疫调节治疗的应用，其前提都是保证肝衰竭患者免疫调节机制能恢复或好转。但目前免疫抑制剂并不能保证其疗效的高效性，而且存在不良反应及安全性问题，甚至一些还只停留在实验阶段，肝衰竭免疫治疗的研究仍需进一步深入。另一方面，由于免疫调节治疗在肝衰竭治疗中针对性明显，具有良好的靶向性，适用于肝衰竭的各个时期，一旦治疗手段成熟，疗效明显大于不良反应，其应用前景将进一步扩大，对于提高肝衰竭患者存活率具有重大意义。

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These Advances of Immune Regulation in the Treatment of Liver FailureSHIBin-hao1，GUOLi-ying2，JIAJian-wei2.(1.TraditionalChineseMedicineSchool,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300192，China; 2.TCMandWMIntegrationDepartment,TianjinSecondPeople′sHosptial，Tianjin300193，China)

Abstract:Immune imbalance is an important manifestation of hepatic failure,thereforeit′s important to regulate the immune to treat the disease.The study on the pathogenesis of liver failure and the stage performance have revealed the role of immune response in the liver cell injury,apoptosis and necrosis,at the same time,the study also provides a direction for our immune therapy for liver failure.Based on the immune changes of liver failure, here is to summarize the immunotherapy from immune suppression,immune cells, immunity enhancement etc.,and it′s concluded that the immune therapy of liver failure is feasible and valuable.

Key words:Liver failure； Hepatitis B virus； Immune therapy

收稿日期：2014-07-18修回日期：2014-10-25编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(2012ZX10005-005)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.026

中图分类号:R575.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1604-04