Hcy和D-二聚体及NSE与急性缺血性卒中关系的研究进展

贺　雯(综述)，任明姬(审校)

(　1.巴彦淖尔市医院神经内科，内蒙古医科大学基础医学院，内蒙古 巴彦淖尔 015000；

2.内蒙古医科大学组织胚胎学教研室，呼和浩特 010059)



Hcy和D-二聚体及NSE与急性缺血性卒中关系的研究进展

贺雯1△(综述)，任明姬2※(审校)

(1.巴彦淖尔市医院神经内科，内蒙古医科大学基础医学院，内蒙古 巴彦淖尔 015000；

2.内蒙古医科大学组织胚胎学教研室，呼和浩特 010059)

摘要：缺血性卒中发病率高，危害极大，早期干预意义重大。动脉粥样硬化是缺血性卒中最常见病因，而高血压、糖尿病、高血脂是动脉粥样硬化传统危险因素，也是可干预因素。同型半胱氨酸(Hcy)、D-二聚体、神经元特异性烯醇化酶(NSE)与缺血性卒中预后可能相关，Hcy与传统危险因素关系有争议，D-二聚体、NSE和传统危险因素相关。

关键词：缺血性卒中;同型半胱氨酸; D-二聚体;神经元特异性烯醇化酶

脑卒中严重危害人类健康，近年来已经成为我国居民重要死因，缺血性卒中占脑卒中绝大部分[1]。目前，从事脑卒中研究的学者们积极研发用于急性缺血性卒中早期脑损伤程度的血清学指标[2]，对早期病情判断、预后评估意义重大。急性缺血性卒中首要病因和病理基础是动脉粥样硬化，研究发现，同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)在动脉粥样硬化、缺血性卒中发生、发展中扮演重要角色[3-5]；D-二聚体是无创性体内血栓形成指标，稳定性好、敏感性高、特异性强[6]，可作为缺血性卒中病程判断、疗效观察的有效指标[7];神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是神经元标志酶[2]。缺血性卒中致缺血缺氧脑损伤，损伤神经元释放NSE，通过检测外周NSE可反映病情严重程度,与预后密切相关[8]。现就Hcy、D-二聚体、NSE与急性缺血性卒中关系的研究进展予以综述。

1Hcy的代谢、影响因素及与缺血性卒中的关系

Hcy是一种含硫氨基酸之一，是甲硫氨酸代谢的重要中间产物。目前认为，Hcy在5~15 μmol/L为正常水平，Hcy>15 μmol/L 为高Hcy血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)。近年来研究发现，遗传或获得性因素均可使Hcy水平持续高于正常，其中>15 μmol/L为 HHcy，<15~30 μmol/L为轻度HHcy，31~100 μmol/L为中度 HHcy，>100 μmol/L为重度HHcy[1,9]。

1.1Hcy代谢特点Hcy来源于甲硫氨酸，由饮食中摄取的甲硫氨酸去甲基生成，有4种存在方式：①大部分(约80%)Hcy在血中通过二硫键与清蛋白结合;②约10%以Hcy-Hcy二硫化物形式存在；③约10%以Hcy-半胱氨酸混合二硫化物形式存在；④约1%以游离形式存在[1,9]。Hcy在体内代谢有4种途径：①Hcy 在甲硫氨酸合成酶、亚甲基四氢叶酸还原酶的作用下，以维生素B12为辅酶因子，由N5-甲基四氢叶酸提供甲基，经甲基化生成甲硫氨酸；②由甜菜碱提供甲基，在甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶参与下，再次甲基化生成甲硫氨酸及二甲基甘氨酸；③Hcy在维生素B6依赖的胱硫醚β-合酶催化下，与丝氨酸形成胱硫醚，后者再生成半胱氨酸和α丁酮酸；④Hcy直接释放到细胞外液；以上代谢通路中任一环节异常，均可导致Hcy转化受阻，形成HHcy[9]。

1.2影响代谢的因素

1.2.1遗传因素参与Hcy代谢的关键酶，如亚甲基四氢叶酸还原酶、胱硫醚β-合酶的基因突变，导致亚甲基四氢叶酸还原酶、胱硫醚β-合酶活性减低，产生HHcy。

1.2.2营养因素Hcy代谢所需辅酶叶酸、维生素B6、维生素B12等的缺乏，会影响Hcy代谢酶的活性及Hcy转化障碍，产生HHcy。Remacha等[10]研究结果显示，在HHcy和血栓栓塞病例中，B族维生素缺乏的现象广泛存在，这些患者体内维生素的吸收障碍可能是导致HHcy的原因。

1.2.3其他因素不良生活习惯，长期大量饮酒会减少消化道对代谢所需叶酸、维生素B12的吸收，使Hcy代谢关键酶的活性减低，导致Hcy水平升高。另外，吸烟、饮食中甲硫氨酸含量过高及药物(免疫抑制剂氨甲蝶呤、环孢素，抗癫痫药卡马西平等)均对Hcy代谢有一定影响。但也有不同观点，梁长流等[11]的研究中对男性进行回归分析后并未发现吸烟和饮酒与Hcy水平具有相关性,他们分析可能是因为样本量少未能发现此规律。汪亚坤[1]研究表明，Hcy水平与吸烟、饮酒无关；肾功能损害、甲状腺功能减退、慢性肾炎、系统性红斑狼疮、恶性贫血、乳腺癌、胰腺癌等疾病均可伴血浆Hcy水平升高。

1.2.4年龄和性别的影响程丝等[9]查阅国内外资料认为，Hcy与年龄增长呈正相关，这是由于体内维生素B6和维生素B12停留时间随年龄增长而缩短，也与老年人Hcy代谢的某些关键酶活性下降有关；而何红等[12]发现，中青年脑梗死中血Hcy水平显著升高，40~49岁低年龄段中Hcy水平高于50~59岁高年龄段水平；何素稳等[13]研究发现，HHcy可发生于各年龄阶段，并有年轻化趋势；也有观点认为，Hcy水平与年龄无关[1]。多数认为男性的Hcy测定值和阳性率均高于女性[1,9]；而国外有研究报道，男性和女性之间的Hcy水平无差别[14]。

1.3Hcy与传统危险因素的相关性汪亚坤[1]研究发现，Hcy水平与高血压、糖尿病、心脏病史、病前短暂性脑缺血发作史、血脂及纤维蛋白原水平无关。但张树琛等[15]研究发现，原发性高血压患者血浆Hcy水平随着血压等级升高而增加。梁长流等[11]的研究同样观察到高血压分级与HHcy有关。陈春暖等[16]研究发现，高血压、高血脂与Hcy水平呈正相关。

1.4Hcy与缺血性卒中的关系自从1969年麦克卡利第一次提出Hcy导致血管疾病的假设后，已有研究显示，HHcy是导致急性缺血性卒中的独立危险因素，其可能机制包括：①通过自身氧化作用，产生过氧化氢及羟自由基等活性氧诱导氧化应激反应，引起血管内皮细胞受损；②可诱导血管平滑肌细胞增生和胶原合成，刺激活化炎性因子，促进粥样硬化斑块形成;③导致脂代谢异常，促进脂蛋白沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，促进动脉粥样硬化形成；④促进血小板黏附和聚集，对体内凝血和纤溶过程产生影响，促进血栓形成[17-23]。李建新等[24]研究认为，HHcy对急性缺血性卒中短期预后有直接影响，HHcy组的康复程度比非HHcy组差。同样，有研究认为，HHcy 是脑血管病的独立危险因素，也是缺血性卒中不良预后的预测因子之一[25-26]。在一项针对HHcy与缺血性卒中后的荟萃分析中，对6项研究进行分析评价，结果表明，缺血性卒中后的美国国立卫生研究院卒中量表评分和日常生活活动能力量表评分在HHcy与非HHcy组之间的差异有统计学意义；因而认为，HHcy对评估缺血性卒中预后的卒中量表评分和日常生活活动能力量表评分具有显著影响，是影响缺血性卒中短期预后的重要因素，需要采取积极措施加以干预，以改善预后[27]。一项研究显示，载脂蛋白E缺陷喂食的高甲硫氨酸饮食的大鼠，血浆S-腺苷Hcy是比Hcy更好的动脉粥样硬化的分子标志物；认为HHcy与动脉粥样硬化的潜在机制在很大程度上仍未知,并表明摄入甲硫氨酸丰富饮食所致的动脉粥样硬化涉及复杂的致病机制，血Hcy可能是动脉粥样硬化病变的一个间接指示器[28]。Mietus-Snyder等[29]的研究提示，Hcy升高和心血管疾病的潜在关系与已有的心血管疾病的个体横断面分析观察到的相比较弱。还有两个研究显示，受试者已经被诊断为血管病并且在基线时没有HHcy[30-31]，这一事实可能有助于解释否定的结果。在一项血清高敏C反应蛋白和Hcy水平评估急性缺血性卒中预后的研究中发现，死亡和幸存的患者平均Hcy水平的差异无统计学意义；研究发现，患者组72.5%(29/40)Hcy>15 μmol/L，而对照组只有25%(10/40)增高，发病后2、5、10 d这3个时间点平均Hcy 水平，急性缺血性卒中患者比健康对照组明显增高，而男性和女性患者之间的Hcy水平的差异无统计学意义，认为虽然缺血性卒中患者血Hcy高，但似乎和预后不相关[14]。Perini等[32]也报道增高的Hcy水平与缺血性卒中危险程度之间缺乏相关性。在一项脑卒中类型、病程及病灶大小和部位对血清Hcy水平的影响的研究中显示，血清Hcy水平并没有随着脑卒中类型、病程的迁延和病灶大小、部位变化而发生变化[33]。推测HHcy可能仅是动脉粥样硬化的伴随征象。汪亚坤[1]认为，Hcy增高对于脑梗死神经功能缺损程度无明显影响。

2D-二聚体的形成、影响因素及与缺血性卒中的关系

2.1D-二聚体的形成在凝血系统被激活后，在凝血酶的作用下，纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体，后者通过γ键形成交联纤维蛋白，交联纤维蛋白在纤溶酶作用下，降解成可溶片段；由于γ链的交联，便产生了包含γ链相连的2个D片段，即D-二聚体；在病理状态下，凝血与纤溶失衡，凝血功能相对亢进，使D-二聚体水平增加；D-二聚体的生成和增高提示体内有血栓形成和纤溶系统的激活，是血液高凝状态和激发纤溶亢进的特异性指标[34]。

2.2影响因素D-二聚体正常参考值不仅随检测方法不同而不同，也随年龄增长而增高[35]。血脂水平亦可影响D-二聚体水平[36]。在D-二聚体与糖尿病的关系研究中发现，2型糖尿病患者中，伴心脑血管并发症患者D-二聚体水平显著高于健康对照组(P<0.01)[34]，因此通过动态监测2型糖尿病患者血浆D-二聚体水平，对于预测并发症的发生及指导临床规范化治疗有着积极的意义。郑丽丽和许琳琳[37]研究发现，2型糖尿病组D-二聚体 水平显著升高，且有血管病变组D-二聚体水平显著高于无血管病变组(P<0.01)。所以动态测定D-二聚体水平的变化，可以判断糖尿病患者是否存在或者趋向发生血管病变，及时给予积极预防和治疗措施，可使糖尿病微血管病变等并发症减少，提高患者的生活质量。在D-二聚体与高血压关系的研究中发现，老年高血压并脑梗死组血浆D-二聚体水平最高，老年高血压组和高血压并缺血性卒中组血浆D-二聚体水平均比健康对照组高，且老年高血压组低于高血压伴缺血性卒中组[38]，提示通过检测血浆D-二聚体水平，可及时预测老年高血压患者出现动脉硬化性血栓的可能，对预防动脉内血栓形成有意义。

2.3与缺血性卒中的关系黄泽云[39]研究显示，采取Hcy和D-二聚体联合的方式诊治缺血性脑血管病，判断准确，值得推广。Hcy和D-二聚体水平的升高与缺血性脑血管病密切相关，临床上通过检测Hcy和D-二聚体水平，可以作为诊治缺血性脑血管病的有效依据。曾白华等[36]认为，缺血性卒中患者血浆D-二聚体水平显著增高，且增高程度与脑梗死体积相关,且溶栓治疗后其水平下降,表明动态观察D-二聚体水平对缺血性卒中的疗效观察及预后评价有重要临床意义，可作为溶栓药物疗效的监测指标。进展性缺血性卒中给临床治疗带来很大困惑，如何早期预测卒中进展是临床研究的热点。卢雁英[35]研究认为，进展性缺血性脑血管病患者血浆D-二聚体水平呈现进行性增高趋势。通过对缺血性卒中患者D-二聚体水平的动态检测，有助于早期预测卒中的进展，从而指导临床医师采取积极措施，阻止病情进展，改善预后。

3NSE的形成及影响因素

3.1NSE的形成神经原NSE是一种糖酵解酶，也称γ烯醇化酶，是由两个亚单位组成的二聚体；NSE根据α、β、γ 3个亚单位的不同，可分为αα、ββ、γγ、αβ和αγ 5种同工酶；γ亚基主要存在于神经组织，γγ亚单位组成的同工酶为神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为NSE[40]。在正常情况下，NSE在血液中含量甚微，正常人脑组织中含量最高，当神经细胞受到损伤时，可以大量从细胞内溢入血液循环，故其水平的升高提示神经细胞受损。

3.2影响因素张美杰[41]研究发现，高血压、糖尿病可使缺血性卒中患者NSE水平显著增高，增加了缺血性卒中发生的风险，而高密度脂蛋白胆固醇升高可以抑制NSE水平的升高， 对缺血性卒中的发生起到保护作用。

3.3NSE与缺血性卒中的关系研究已证实，NSE是一种神经组织特异性蛋白，与缺血性卒中的发生密切相关，且与缺血性卒中的损伤程度呈正相关，可以作为缺血性卒中的标志物之一[41]。单敏[42]在急性前循环脑梗死患者梗死体积与血清NSE水平相关性的研究中表明，NSE作为神经元损伤的定量生化标志物，其水平高低不仅能反映脑卒中后脑组织及神经功能损伤的严重程度，而且可作为急性缺血性卒中患者病情监测和预后评估的一项重要指标。章彩娣等[40]研究提示，血浆NSE水平与急性缺血性卒中患者神经功能恢复情况呈负相关，与急性脑梗死体积呈正相关，故血浆NSE水平是评估急性缺血性卒中后脑损伤程度及预后的有效指标之一。曲艳霞[43]报道，大面积脑梗死组患者血清中NSE和S100蛋白水平均比腔隙性脑梗死组高，有意识障碍患者较无意识障碍患者、死亡患者较存活患者血清中NSE和S100蛋白水平显著增加。检测血清中NSE和S100蛋白水平能准确判断缺血性卒中患者脑损害情况，对急性大面积脑梗死病情评估预后判断有重要参考价值。

4小结

研究认为HHcy是动脉粥样硬化和缺血性卒中的独立危险因素，部分研究认为，HHcy可能是动脉粥样硬化间接指示器。HHcy是否会导致缺血性卒中不良预后及与高血压、糖尿病、高血脂相关性均无统一认识；D-二聚体、NSE与传统危险因素相关，研究较少，D-二聚体对缺血性卒中早期预后判定有意义，NSE与卒中损伤程度呈正相关；这三项指标可能成为早期病情评估指标。传统危险因素可干预，这三项指标与传统危险因素的相关性研究仍有重要临床意义。

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Research Progress in the Relationship between Homocysteine，D-dimer，Specific Enolase and Ischemic StrokeHEWen1,RENMing-ji2.(1.DepartmentofNeurology,BayannaoerHospital，InnerMongoliaMedicalUniversitySchoolofBasicMedicine，Bayannaoer015000,China； 2.DepartmentofHistologyandEmbryology,InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059，China)

Abstract:The incidence of ischemic stroke is fairly high,which has great harm to human health and life,therefore early intervention for ischemic stroke is very important.Atherosclerosis is the most common cause of ischemic stroke,while high blood pressure,diabetes,high cholesterol are traditional risk factors of atherosclerosis,and can be intervened.Homocysteine(Hcy)，d-dimer(D-D)，specific enolase(NSE)may be related to the prognosis of ischemic stroke,The relationship between Hcy and traditional risk factors is controversial.D-D,NSE and traditional risk factors are also relevant.

Key words:Ischemic stroke; Homocysteine; D-dimer; Neuron specific enolase

收稿日期：2014-08-10修回日期：2014-11-23编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.010

中图分类号:R743.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1562-04