桥本甲状腺炎的免疫治疗现状及展望

马雅霞，杨传慧，冯玉玺，杜学芹(综述)，何　庆※(审校)

(1.天津市滨海新区塘沽中医医院内科,天津 300451; 2.天津医科大学总医院内分泌科,天津300052)



桥本甲状腺炎的免疫治疗现状及展望

马雅霞1,2Δ，杨传慧2，冯玉玺1，杜学芹1(综述)，何庆2※(审校)

(1.天津市滨海新区塘沽中医医院内科,天津 300451; 2.天津医科大学总医院内分泌科,天津300052)

摘要：桥本甲状腺炎是一种器官特异性免疫疾病,属于自身免疫性甲状腺病的一种,其发病率逐年升高，是原发性甲状腺功能减退症的主要原因之一，其发病机制尚不明确，目前治疗方案主要为甲状腺激素替代及对症治疗，但其并不能遏制疾病本身进展，最终导致永久性甲状腺功能减退。一些学者在不断尝试免疫治疗、基因治疗等方法，以期达到病因治疗，从而阻止其对机体的进一步损伤亦或治愈本病。随着检测技术的不断发展，病因治疗将成为今后学者的研究方向。

关键词:桥本甲状腺炎; 免疫耐受; 免疫治疗

桥本甲状腺炎(hashimoto thyroiditis,HT)是自身免疫性甲状腺炎的一种，1912年由日本学者Hashimoto首先描述报道,习惯上亦称为桥本病[1]。其确切发病率尚不清楚，有报道其发病率从0.3%~10%不等[2]，患者多为女性，是男性患者的15~20倍，其发病年龄段以30~50岁多见。其发病机制不明确,目前认为主要与遗传及免疫有关[3]，有报道其还与环境、病毒感染、药物，以及年龄、激素水平、精神紧张等多因素有关[4]。目前认为HT与Graves病、自身免疫性萎缩性甲状腺炎、产后甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、甲状腺相关性眼病同属于自身免疫性甲状腺炎,发病率在甲状腺疾病中占7.3%~20.5%，是甲状腺炎中最常见的一种类型,其发病率逐年上升。现就HT发病的免疫学机制进行总结概括，同时就目前不同的免疫治疗方案予以概述，以期为HT治疗开辟新思路。

1HT的免疫学发病机制

目前认为先天性免疫监视的缺陷，组织器官特异的抑制性T淋巴细胞数量或质量的异常是引起本病的免疫因素[5]。曾有学者提出抑制性T细胞的概念，他们认为一定有一种细胞在维持人体外周血免疫耐受方面发挥重要作用[6]，但由于当时缺乏特异性标志,未能得到学术界的广泛认同。近年来,随着CD4+CD25+T细胞研究的逐渐深入，调节性T(regulatory T, Treg)细胞的概念被人们逐渐认识。 Treg细胞是一群能对潜在的具有伤害性的自身反应性T细胞进行调控的细胞群，根据其表面标志、产生细胞因子及作用机制的不同，可分为CD4+CD25+Treg、Tr1、Th3等多种亚型。这类细胞通过不同的作用机制，主要抑制CD4+或CD8+T细胞的活化和增殖，发挥免疫负调控的作用，从而参与多种免疫性疾病的发生发展的病理过程。Treg细胞功能紊乱可导致CD4+或CD8+T细胞功能相对活跃,引起Th1/Th2细胞比例失衡,出现以细胞免疫亢进或体液免疫亢进为主的自身免疫性疾病。HT的发生可能为Treg淋巴细胞功能下降,Th1比例相对增多，细胞免疫活跃，辅助性T细胞刺激 B 细胞产生抗甲状腺抗体，破坏甲状腺细胞，腺体纤维组织增生并形成分隔，残存的上皮组织结节性增生，甲状腺激素相对不足，继而促甲状腺激素增高，残存的甲状腺细胞增生，引起肿大。此过程长期重复发生，最终导致永久性甲状腺功能低下，且增生细胞形态与原组织的细胞形态异型性逐渐加重，但尚未发展为癌，文献显示HT患者其甲状腺癌发生率增高，故许多专家学者提出HT可能为癌前病变[7]。朱勇杰[8]报道98例HT手术患者，术后证明其中 49例为HT伴甲状腺癌，由此可见HT早期诊断及积极的病因治疗迫在眉睫。

2HT的免疫治疗

2.1糖皮质激素的应用糖皮质激素的抗炎机制可分为基因组机制和非基因组机制。基因组机制即基因水平的调控是糖皮质激素入胞后，与胞内(核)受体结合形成激素受体复合物，并结合于糖皮质激素反应元件引发一系列基因水平调控反应，抑制活化蛋白1和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的活性和降低信使RNA的稳定性从而减少促炎因子的转录和表达发挥抗炎作用[9]。非基因组机制主要通过抑制诱导型一氧化氮合酶的表达，在免疫学方面，一氧化氮能调节中性粒细胞趋化黏附，介导免疫复合物沉积，调节淋巴细胞增殖，具有直接细胞毒，诱导自由基、肿瘤坏死因子、白细胞介素1产生，诱导细胞凋亡，导致自身免疫损伤[10]。但因为糖皮质激素治疗的不良反应以及停药后易再复发等原因，现在一般不应用糖皮质激素作为全身治疗方法[5]。有学者报道局部糖皮质激素治疗效果显著且无明显不良反应。方瑾等[11]、 陈忠[12]采用地塞米松局部注射疗法，显示治疗组治疗后游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素水平较治疗前升高,超敏促甲状腺激素水平较治疗前下降，治疗后血清甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TGAb)水平较治疗前下降;与对照组比较超敏促甲状腺激素水平下降更明显。廖勇敢等[13]采用地塞米松膏透皮吸收法治疗HT亦取得良好的效果，这样既阻止甲状腺自身免疫过程,又避免了全身应用糖皮质激素不良反应大,停药后易复发,及反复多次颈部注射(10~15次)糖皮质激素,部分患者依从性差的缺点。

2.2硒的免疫调节治疗硒是人体必需微量元素之一，在甲状腺组织中含量丰富，3种甲状腺激素脱碘酶均为含硒酶，体内硒不足会引起脱碘酶活性的下降， 甲状腺素向三碘甲状腺原氨酸的转换受到影响；并且硒量的变化也会影响甲状腺的正常分泌功能[14]。谷胱甘肽过氧化物酶是自由基的主要清除系统,该酶具有抵抗细胞膜的脂质过氧化物的作用，而该酶为含硒酶，硒可增加过氧化物酶的活性,减少自由基对甲状腺的破坏[15]，缺硒会使谷胱甘肽过氧化物酶活性下降，使甲状腺抗氧化能力下降，引起甲状腺组织损伤[16]。硫氧还蛋白是一种硒蛋白，参与氧化还原反应等多种生物功能, 保护细胞免受氧化剂的损伤；可以调节细胞分化与增殖。另外，硒几乎存在于所有的免疫细胞中，通过促进免疫球蛋白的合成，调节 Th1/Th2细胞的平衡等机制发挥免疫调节的作用[17]。近年一些临床试验证明，HT患者血硒水平比对照组人群低[16]，硒治疗组 TGAb、TPOAb 水平均较对照组降低，差异有统计学意义[14]。但张薇等[15]临床研究未得出相同结果，考虑可能与试验地域不缺硒有关，亦或虽血硒水平较低，而甲状腺内并不缺硒，故对此类HT患者额外补充硒也不能达到有效降低TPOAb水平的效果，故其应用有一定局限性。

2.3维生素D3的免疫调节治疗1,25-二羟维生素D3[1,25-dihydroxy vitamin D3,1,25(OH)2D3]是维生素D3的活性形式。近年来，不断有研究证实，1,25(OH)2D3不仅具有调节钙磷代谢的作用，还具有调节免疫系统的作用，并认为其可作为一种新型的免疫调节剂[18]。维生素D3主要通过其受体发挥作用，直接作用于人体许多免疫细胞，包括CD4+T细胞。CD4+T细胞按功能分为Th1和Th2。Th1细胞主要作用介导细胞免疫,诱导免疫排斥；Th2细胞主要作用介导体液免疫,诱导免疫耐受。两者在功能上相互抑制，共同作用维持机体免疫系统处于相对稳定状态。 1,25(OH)2D3能选择性抑制Th1细胞的增生及分泌作用，从而减少白细胞介素2、干扰素γ等细胞因子的产生，抑制自身免疫反应的发生；抑制巨噬细胞和树突状细胞减少白细胞介素12生成，使主要组织相容性抗原-Ⅱ类分子的表达下调[19]，1,25(OH)2D3不足免疫调节功能紊乱，Th1/Th2细胞因子比例增加，从而促进HT的发病。刘新慧和张会娟[18]研究显示，HT组25(OH)D3水平显著低于对照组, HT组血清25(OH)D3水平与TGAb、TPOAb、促甲状腺激素呈负相关，与游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素呈正相关。但其临床应用价值有待大规模临床研究与观察。

2.4其他免疫抑制剂治疗雷公藤总苷是雷公藤的水-氯仿提取物，对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，其可能作用于免疫应答的感应阶段T淋巴细胞识别抗原的早期，抑制淋巴细胞转化[20]。雷公藤总苷治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病已经积累了成功的经验，一些学者亦将其应用到HT的治疗中，杨裕国和盛宏光[21]临床观察显示联合应用雷公藤多苷能使HT患者的TGAb、TPOAb水平明显下降, 病理显示退化的甲状腺滤泡上皮细胞较前明显减少，这说明雷公藤多苷对HT的自身免疫反应进程有一定的抑制作用。甲氨蝶呤作为一种免疫抑制药物,现应用于类风湿关节炎的免疫治疗。研究证明小剂量甲氨蝶呤通过多种机制起效,各作用机制间互相联系，共同达到免疫调节作用,其中包括对各种细胞因子的调节作用[22]。临床研究发现类风湿关节炎患者中TPOAb的阳性率高,经治疗后TPOAb水平显著下降，故有学者应用小剂量甲氨蝶呤治疗HT,结果一致，这也提示两者在自身免疫病理和发病机制存在某些共同之处，但其应用的疗效、长期应用的不良反应及疗程尚需进一步观察。

2.5Treg细胞的生物治疗20世纪70年代,有学者发现有些T细胞可以抑制自身免疫,当时未引起重视[23]，直至1995年Sakaguchi等[24]发现了CD4+CD25+T细胞，它能抑制小鼠自身免疫性疾病的发生，从而这种抑制性T细胞引起学者们的高度关注。目前围绕这种细胞在器官移植耐受、肿瘤、感染以及自身免疫性疾病等领域的表达及作用机制展开了深入研究，并且在动物实验中取得了一定的治疗效果。近年来许多研究表明，多种自身免疫病中出现CD4+CD25+T细胞数量的减少和或功能的缺陷，高书涛等[23]、李志等[25]在关于HT临床研究中得出了相似的结果。因此，通过增加Treg细胞的数量或增强Treg细胞的活性,可能会用于HT的治疗。Treg细胞将是治疗HT的一个新的突破口，但如何克服可能伴随的副作用以及如何使之真正应用于临床是今后面临的任务。

3结语

综上所述，HT是一种自身免疫性疾病，为甲状腺炎中最常见临床类型,其发病率逐年上升，且不同程度影响人类健康，深入了解其免疫学发病机制和该疾病的发生发展过程中显现出的免疫及代谢特征，将有助于全面、准确地认识HT的病因学，进而实施免疫治疗，以实现病因治疗。目前免疫治疗方法较多但均未完善，今后仍需开展研究，进一步探讨，以便找出最佳治疗方案。

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Study on Current Situation and Prospect of the Immunotherapy for Hashimoto ThyroiditisMAYa-xia1，2,YANGChuan-hui2,FENGYu-xi1,DUXue-qin1,HEQing2.(1.DepartmentofInternalMedicine,TangguHospitalofTraditionalChineseMedicineinBinhaiNewArea,Tianjin300451,China; 2.DepartmentofEndocrinology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300052,China)

Abstract:Hashimoto thyroiditis (HT) is a kind of organ-specific immunologic disorder,and also one of the autoimmune thyroid diseases.HT is one of the main causes of primary hypothyroidism.Though the incidence of HT is increasing year by year,its pathogenesis still remains unclear.Currently,the treatment for HT is mainly focused on the symptomatic treatment as well as the thyroid hormone replacement therapy,although they cannot suppress the progress of the disease,and finally lead to permanent hypothyroidism.However,some scholars have been keeping to research on immunotherapy,gene therapy and other methods in order to achieve etiological treatment and prevent further damage to the body or even cure HT.With the continuous development of detection technology,etiological treatment will become the future research direction.

Key words：Hashimoto thyroiditis； Immune tolerance; Immunotherapy

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-10-28编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.008

中图分类号:R581.2; R581.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1557-03