肥胖与2型糖尿病肾病的研究进展

韩卓笑，牛尚梅，王　芸(综述)，马博清，宋光耀(审校)

(1.河北医科大学 a.研究生学院,b.内科学教研室，石家庄 050017； 2.河北省人民医院内分泌科，石家庄 050051)



肥胖与2型糖尿病肾病的研究进展

韩卓笑1a△，牛尚梅1a△，王芸1a△(综述)，马博清1b,2※，宋光耀1b,2(审校)

(1.河北医科大学 a.研究生学院,b.内科学教研室，石家庄 050017； 2.河北省人民医院内分泌科，石家庄 050051)

摘要：糖尿病肾病(DN)是2型糖尿病患者最常见的微血管并发症之一，也是导致终末期肾病的主要原因。现已认识到肥胖与2型糖尿病的发病显著相关。肥胖与糖尿病一样，是一种多因素、多基因性疾病，与生活方式密切相关。多种类型的肥胖中以腹型肥胖与糖尿病的发生关系最为密切。肥胖患者常伴有胰岛素抵抗，而后者是DN发生的始动因素。肥胖可促使多种脂肪因子、炎性因子的产生，通过多种机制影响糖尿病肾脏的病理生理及脂质代谢，促使DN的发生。

关键词：肥胖；糖尿病肾病；脂肪因子；炎症因子；机制

代谢性疾病的患病人数与日俱增，已经成为严重威胁人类健康的“杀手”之一，特别是肥胖与糖尿病。糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)严重影响糖尿病患者的生存质量，是患者致残、致死的主要原因。肥胖尤其是中心性肥胖所导致的一系列代谢异常综合征,如包括胰岛素抵抗、脂代谢异常以及血流动力学改变等均可引起肾脏功能和形态学的改变，导致和加速蛋白尿及肾小球硬化的发生[1]。研究表明，体质指数(body mass index，BMI)与DN发生率呈显著正相关[2]。

1肥胖与DN的流行病学调查

据世界卫生组织统计，全球成人中约有14.6亿超重患者(BMI>25 kg/m2)，5.02亿肥胖患者(BMI>30 kg/m2)[3]。根据美国健康和营养调查的最新报告，2009～2010年美国超过30%的成人及近17%的儿童和青少年是肥胖患者[4-5],成年男性与女性肥胖的患病率分别为35.5%和35.8%，儿童和青少年肥胖的患病率为16.9%。随着经济发展及饮食结构的改变，我国肥胖的患病率逐年增加，大约有27.8%的成人是超重患者，5.5%的成人是肥胖患者[6]。部分中心城市的肥胖患病率已经达到甚至超过了美国等发达国家。过去的30年，2型糖尿病的全球患病率翻了一番，据2008年世界卫生组织统计，全球大约有3.5亿人患有糖尿病[7]。流行病学资料显示，1999～2000年我国住院2型糖尿病患者并发肾病的患病率约为34.7%[8]。

2肥胖与DN的病理生理

肥胖是2型糖尿病患病率增加的主要诱因，可导致糖尿病和高血压的发生风险显著增加，而糖尿病和高血压又是终末期肾病的主要诱因。肥胖是糖尿病患者发生微量白蛋白尿的高危因素，但其潜在机制尚未明确[2]。1974年，Weisinger等[9]首次报道严重的肥胖可以导致大量蛋白尿，此后陆续有动物实验模型和临床研究证实肥胖可独立于糖尿病引起肾脏损伤，即肥胖相关性肾病。2型DN与肥胖相关性肾病的病理生理学机制类似，同时也具有自身的特点。

2.1肾小球血流动力学DN早期阶段与肥胖相关性肾病的肾小球超滤相类似，包括肾血管舒张、肾小球滤过率和肾小球毛细血管血压的增加。研究证实，饮食诱导的肥胖型犬和基因诱导的肥胖型小鼠的肾小球血流动力学对肥胖状态应答的最初改变是肾小球超滤[10-11]。犬和肥胖型Zucker大鼠(一种先天性肥胖的大鼠)仅用高脂饮食喂养5～6周即可表现出肾小球滤过率的升高，但这一初始改变是可逆的[10-11]。限制蛋白质摄入和减重可改善肥胖型Zucker大鼠的肾小球超滤[11],其潜在机制可能是近端肾小管葡萄糖和钠的重吸收增加使得释放到致密斑的盐减少，降低了入球小动脉的阻力使入球小动脉球反馈调节降低，肾小球毛细血管血压的发生增加，从而导致肾小球滤过率增加。管-球反馈可以促使出球小动脉扩张和肾脏自主调节合成障碍，结果促使血压升高，并将信号传递到肾小球引起肾小球毛细血管血压的进一步增加以及继发性肾小球损伤。此外，循环中或局部组织产生的血管活性因子(如血管紧张素Ⅱ和内皮素)，促使入球小动脉血管舒张而出球小动脉血管收缩，以应对机体的高血糖状态，促使糖尿病相关性肾小球超滤的发生[12]。

2.2蛋白尿蛋白尿是糖尿病相关性肾损伤最初的临床表现。糖尿病初期，高血糖相关性炎症和氧化应激可以导致肾小球滤过屏障的损伤，进而增加蛋白质的跨膜泄露，导致蛋白尿的发生[13]。微量白蛋白尿可预测DN的进展和预后。随着病情的进展，尿白蛋白排泄量逐渐增多，当超过200 μg/min时(此时尿总蛋白排出量约为0.5 g/24 h)，称为临床DN。出现持续性蛋白尿的大多数患者在5～20年内进展为终末期肾病[14]。研究发现，超重的糖尿病患者尿白蛋白排泄率的增加与BMI、腰围和腰臀比的增加密切相关[15]。临床试验证实，中等程度的减肥可使伴有蛋白尿的2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄大约减少30%[16]。除此之外，通过限制饮食热量或外科手术获得的BMI减少可以减慢肥胖型糖尿病患者蛋白尿的进展速度[17-18]。

2.3肾小球疾病肥胖型DN早期阶段，随肾脏血流动力学的改变肾脏体积可以增长40%左右。DN早期阶段伴有超滤和微量白蛋白尿。糖尿病肾脏组织学特征是肾小球肥厚、肾小球基膜扩张、肾小球系膜扩张和足突细胞减少，导致结节性肾小球硬化症和肾小管间质纤维化的发生。而肥胖相关性肾小球疾病的特征是出现较少的局部硬化症，较少的足突细胞消融，多数的肾小球肥大。研究发现，肾单元的数量在肾脏预后中起着关键作用，患有孤立肾的肥胖患者其肾功能的下降最为显著，提示肥胖可以加剧严重肾质量减低患者的肾功能不全[19]。

3脂肪因子、炎性因子与DN的发病机制

脂肪因子在DN的发生机制中发挥着重要作用。脂肪细胞分泌多种脂肪因子，包括脂联素、瘦素、抵抗素、内脂素、趋化素等，它们在DN发生机制中的作用备受关注[20]。众所周知，肥胖与DN的发生涉及炎症反应和多种促炎因子。研究发现，脂肪因子与2型糖尿病的代谢异常及微炎性反应状态密切相关[21]。

3.1脂联素以往的研究证实，脂联素具有肾脏保护作用。脂联素是脂肪细胞分泌的一种激素，具有抗炎作用。其可以抑制核因子κB的激活，抑制肿瘤坏死因子诱导的单核细胞对大血管内皮细胞的黏附作用，以及抑制细胞黏附分子1、血管细胞黏附分子1和选择蛋白E的表达。代谢综合征、肥胖、2型糖尿病和冠状动脉疾病患者血清脂联素的水平显著降低[22]。早期DN患者超声检查发现血管舒张功能和脂联素水平显著低于正常对照组，但显著DN期血清脂联素水平却是升高的，其可能原因是肾功能受损[23]。脂联素基因剔除小鼠出现蛋白尿基线值的增加和足突细胞融合，说明脂联素具有控制足突细胞的功能，可以促使初始蛋白尿的发生[24]。输注脂联素后磷酸腺苷蛋白激酶途径活性增加，减少氧化应激反应，逆转白蛋白尿。脂联素水平升高可以预测1型糖尿病及显著DN期患者终末期肾病的发生率，甚至可以预测DN患者的全因病死率。这些研究表明，脂联素在DN不同时期的作用不同。

3.2瘦素瘦素是一种相对分子质量为16000的蛋白，通过抑制食物摄取和刺激能量消耗在维持体质量中发挥着关键作用。当啮齿类动物和人类体内瘦素发生缺陷时会引发严重的遗传性肥胖。与脂联素不同，瘦素通过刺激炎症信号通路发挥重要的促炎作用，能够促使内皮细胞功能受损。广义的脂肪代谢障碍患者会出现蛋白尿，肾脏活检显示病灶部的肾小球出现了硬化和系膜增生型肾小球肾炎。现已证实，重组瘦素治疗可以减少蛋白尿和超滤反应[25]。在脂肪缺乏性糖尿病基因小鼠模型[A-ZIP/F-1小鼠(一种瘦素缺陷的小鼠)]中可以看到与DN相似的组织学表现[26]。瘦素可以完全阻止高血压和肾病的进展，提示瘦素在肾脏中具有生理作用[26]。瘦素过表达的转基因小鼠肾脏中Ⅳ型胶原和纤黏连蛋白的信使RNA表达增加，证实瘦素过表达可以阻止DN的进展。

3.3炎性因子肿瘤坏死因子是一种多功能的促炎细胞因子，主要由单核细胞及巨噬细胞分泌，在脂质代谢、脂类聚积、胰岛素抵抗和内皮细胞生物学中发挥作用。脂肪细胞也可以分泌肿瘤坏死因子，与DN的炎症反应和胰岛素抵抗密切相关。链脲佐菌素诱导的糖尿病模型大鼠尿液和肾脏组织中肿瘤坏死因子的表达增加[27]，应用英夫利昔单抗抑制肿瘤坏死因子可以使大鼠的尿蛋白排泄减少。白细胞介素6也是一种重要的免疫调节细胞因子，可以激活细胞表面信号转导。DN患者的肾小球和组织间液的活检中发现白细胞介素6的信使RNA[28]，血清及尿液中白细胞介素6的水平增加。血清及尿液中白细胞介素6是作为DN的候选标志物，与身体脂肪的含量和胰岛素抵抗密切相关。

总之，脂肪因子与促炎因子之间存在着千丝万缕的联系，两者之间的相互影响、相互作用以及它们与DN发生的潜在机制有待于未来的研究。

4其他因素

肥胖相关性糖尿病发生肾病的机制尚不明确，涉及多种因素。研究发现，血管活性激素及糖脂代谢紊乱与其发生具有显著相关性[13]。

4.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统途径血管活性激素途径参与了肥胖型糖尿病相关性肾小球疾病的发病机制，其中研究最清晰的是肾素-血管紧张素-醛固酮系统途径。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中最具生物学活性的成分。肥胖和持续性高血糖症均与肾内血管紧张素Ⅱ上调相关。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活可以导致血流动力学和细胞效应的改变。血管紧张素Ⅱ可以促使出球小动脉收缩，肾小球压力升高，钠潴留及细胞增殖的发生。在细胞水平，血管紧张素Ⅱ可以激活蛋白激酶C、促蛋白激酶和转录因子(如核因子κB)，导致一些生长因子和细胞因子(如肿瘤坏死因子β)的基因表达改变。肿瘤坏死因子β可以促使足突细胞凋亡、系膜细胞增殖和细胞外基质合成，在肥胖型糖尿病相关性肾小球疾病的发生中发挥着重要作用[13]。

4.2脂代谢紊乱内脏型肥胖存在明显的脂代谢异常。在Zucker大鼠动物模型中，高脂血症通过作用于肾小球系膜细胞表面的低密度脂蛋白受体，增加巨噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的产生[11]。由于脂质在肾小管上皮细胞的异位沉着，氧化型低密度脂蛋白与系膜细胞上的相应受体结合导致细胞损伤，引起巨噬细胞趋化及纤维源性细胞因子的产生增加。此外，高脂血症亦能通过对肾小球足突细胞的直接毒性作用导致局灶性肾小球硬化的发生。

5小结与展望

DN的知晓率较低，明确DN的发病机制及DN的早期诊断已经成为医务工作者面临的重大挑战。研究肥胖在DN发生机制中的作用对于DN的预防及寻找新的治疗靶点有着极其重要的意义。许多新型的治疗手段已经进展到临床试验阶段，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统多靶点阻断药、抗氧化剂、肿瘤坏死因子中和抗体以及蛋白激酶C抑制剂等。控制体质量已经不仅仅是一种有效的治疗措施，也是一种强有力的预防措施。未来的研究应立足于明确肥胖与DN之间的关联及检验脂质减少是否有益于保护肥胖型DN，为寻求新型治疗方法开辟新思路。

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Research Progress on the Correlation between Obesity and Diabetic Nephropathy

HANZhuo-xiao1a,NIUShang-mei1a,WANGyun1a,MABo-qing1b,2,SONGGuang-yao1b,2.

(1a.GraduateSchool, 1b.TeachingandResearchOfficeofInternalMedicine,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,HebeiPeople′sHospital,Shijiazhuang050051,China)

Abstract:Diabetic nephropathy (DN) is one of the most common microvascular complications in patients with type 2 diabetes and the main cause for end-stage renal disease.It has been considered that obesity is significantly associated with the onset of type 2 diabetes.Just as diabetes,obesity is a disease caused by multiple factors and polygenic disorder,and it is closely associated with the life style.Among various types of obesity,abdominal obesity has the closest correlation with the incidence of diabetes.Obese patients are always complicated by insulin resistance,which is the initiating factor of DN.Obesity can accelerate the production of various fat factors and inflammatory factors,affect the pathophysiology and lipid metabolism of diabetic kidney through a variety of mechanisms,and finally lead to the incidence of DN.

Key words:Obesity; Diabetic nephropathy; Fat factor; Inflammatory factor; Mechanism

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.036

中图分类号：R589.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0479-03

收稿日期:2013-11-25修回日期:2014-06-25编辑：孙洪芳