神经营养因子在糖尿病心脏神经病变中的研究概述

马度芳(综述)，李　晓(审校)

(1.山东中医药大学第一临床学院，济南 250011； 2.山东中医药大学附属医院心内科，济南 250011)



神经营养因子在糖尿病心脏神经病变中的研究概述

马度芳1△(综述)，李晓2※(审校)

(1.山东中医药大学第一临床学院，济南 250011； 2.山东中医药大学附属医院心内科，济南 250011)

摘要：心脏自主神经病变是糖尿病的严重并发症之一，神经营养因子，如神经生长因子(NGF)、生长相关蛋白43(GAP-43)和睫状神经营养因子(CNTF)等异常表达可造成心脏支配神经的营养和功能障碍，也是糖尿病心脏神经病变的病理机制之一。NGF或CNTF的表达异常可造成交感神经、迷走神经和感觉神经对心脏的支配功能异常，并与糖尿病时心脏自主神经重构有关。而GAP-43表达增加表明心脏神经损伤后出现再生。研究糖尿病时神经营养因子的变化趋势，并对其进行有效干预可以防治糖尿病心脏神经病变，为开发治疗糖尿病心脏神经病变的药物或技术提供新的线索和依据。

关键词：糖尿病；心脏自主神经病变；神经营养因子；神经生长因子；生长相关蛋白43；睫状神经营养因子

糖尿病神经病变在糖尿病患者中的发病率为60%～70%，主要表现为远端对称性感觉神经病和自主神经病变[1-2]。神经营养因子是一种对中枢和周围神经系统有营养作用的小分子多肽或蛋白质，在出生前，神经营养因子的作用是维持神经系统的正常发育和神经元的存活，并可诱导神经突起的生长方向，在成熟个体，神经营养因子对神经系统的可塑性、结构的完整和功能的维持具有重要调节作用[3]。神经营养因子的水平和活性改变是糖尿病神经病变的原因之一[4]，因此对某些神经营养因子进行有利干预可以减缓糖尿病自主神经病变的进展。现就糖尿病动物模型和糖尿病患者体内的几种神经营养因子变化进行阐述。

1神经生长因子

神经生长因子(never growth factor，NGF)产生于神经所支配的器官中，逆向转运到神经元中发挥作用。NGF在心脏中表达水平与交感神经支配密度相关，NGF水平降低可使交感神经元数量减少，而NGF过度表达也会导致交感神经高支配[5]。Hellweg和Hartung[6]在链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)糖尿病大鼠的心脏中发现，于成模第6周时心房中NGF上升至最大值，为对照组的(145.4±13.0)%，之后持续下降。在心室中，NGF水平于成模第3周上升至最大值，为对照组的(185.6±26.0)%，而第12周时显著下降，在第6个月时心室中的NGF降至对照组的(50.9±7.0)%。同样，Meloni等[7]也发现STZ 1型糖尿病小鼠在第12周时左心室中NGF信使RNA表达较对照组明显降低。因此，可推断NGF在STZ大鼠心脏中呈现先升后降的变化趋势。

Schmid等[8]利用11C标记间羟基麻黄素来标记STZ大鼠心脏交感神经异构情况，并与局部心脏中的NGF水平变化对照发现，在成模6个月后，STZ大鼠左心室近端心肌11C间羟基麻黄素滞留较对照组降低9%，远端降低33%。STZ大鼠左心室近端心肌NGF水平与对照组相比降低52%，而远端降低82%。在第9个月时，STZ大鼠近端与远端心肌11C 间羟基麻黄素滞留均降低42%，且近端与远端心肌的NGF水平也降低相同程度，表明左心室交感神经分布由近及远的减少可能与心肌中的NGF水平阶梯式降低相关，因此NGF的水平及分布改变会增加心脏中交感神经支配的异质性。近来，人们利用转基因技术阻止NGF降低，如Ieda等[9]用STZ分别诱导野生型小鼠和NGF转基因小鼠后发现，野生型小鼠第8周时心脏中降钙素基因相关肽(一种感觉神经的标志物)免疫组织化学阳性反应无变化，而在第16周时下降至53%，相应地，NGF信使RNA在第8周时无变化而在第16周时下降至57%，表明NGF表达降低与糖尿病导致的心脏痛觉感觉神经支配下降有关。而这种变化在心脏能充分表达NGF的转基因小鼠中可以改善，并且在心肌缺血时心脏传入神经的电生理活动表明NGF转基因小鼠心脏中感觉神经支配功能修复。

除对神经的保护作用外，NGF还可通过自分泌或旁分泌机制作用于心血管内皮细胞，维持内皮细胞的存活及其正常功能[10]。Meloni等[7]证明，接受NGF转基因治疗的小鼠心肌中微血管病变程度和心肌间质纤维化程度明显低于未治疗的小鼠，NGF转基因治疗的STZ小鼠未出现糖尿病心肌病。由此可见，心脏中NGF水平降低与糖尿病心脏自主神经病变及糖尿病心肌病有密切关系，阻止心肌中NGF降低可为临床治疗与糖尿病相关的心脏疾病提供线索。

2生长相关蛋白

生长相关蛋白43(growth association protein 43,GAP-43)是一种在神经发育和再生过程中与轴突生长有关的膜结合磷酸化蛋白，它参与神经轴突的生长和突触的形成，并与神经元细胞膜构架有关。对家兔心肌梗死后梗死周边的交感神经密度和GAP-43表达程度进行研究，发现梗死3 d后交感神经支配密度下降，而GAP-43表达显著增加，在7 d后梗死周边的交感神经密度和GAP-43均增加，且两者呈现显著相关性，表明GAP-43可作为神经损伤和修复的标志物参与交感神经重构[11]。

Vo和Tomlinson[12]研究发现，在STZ大鼠右心房中GAP-43蛋白水平比正常大鼠高，而且一直持续6周多。相反，Wang等[13]利用免疫组织化学法发现，STZ大鼠心脏中GAP-43较正常减少。造成这种相反结果的原因可能与研究方法不同有关。GAP-43为交感神经芽生的标志物，糖尿病时心脏中GAP-43过度表达标志着神经损伤后出现重构现象。

3睫状神经营养因子

睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)最初是从鸡胚眼的提取物中分离出来的蛋白质,具有营养神经、抗神经病变、促进神经存活和调节能量代谢等功能[14]。研究发现，在鸡胚发育的第11～13日为副交感神经支配鸡胚心房，CNTF及其受体在发育的鸡胚心脏中表达较高，鸡胚第13日时心房中的CNTF受体信使RNA为第6日时的4倍，此时心房中的CNTF是心室的2.5倍，与心房中副交感神经支配占优势相应。而且，用CNTF培养的心房肌细胞中的胆碱能受体比未用CNTF的增加2倍，因此CNTF与迷走神经的发育和再生有关[15]。CNTF对受损的迷走神经有修复作用，因此可为进一步研究CNTF与糖尿病心脏迷走神经病变的关系奠定基础。

除迷走神经外，CNTF还可促进躯体运动神经和感觉神经的轴突再生，Saleh等[16]发现给予CNTF可提高STZ大鼠受损坐骨神经的传导能力，加速受损感觉神经再生。CNTF可预防糖尿病大鼠的痛温觉减退[17]。另外，在视神经损伤的糖尿病大鼠，CNTF可减缓视网膜神经节死亡[18]。可见，CNTF对于糖尿病引起的外周神经病变有潜在治疗作用。

目前认为，CNTF除对神经的保护作用外，还可在体内发挥其他抗糖尿病的作用[19]。研究显示，CNTF可减轻细胞因子诱导的胰岛细胞凋亡，增加存活的胰岛β细胞数量，同时可降低胰岛素的清除率[20]。最近的研究显示，CNTF可用于治疗肥胖，一方面通过调节下丘脑抑制对食物的摄取[21]，另一方面可通过促进线粒体合成，提高脂肪组织的氧化能力来减少脂肪的堆积[22]。另外，CNTF具有与瘦素相似的作用，但无“瘦素抵抗”，它可以增加高脂饲养小鼠的胰岛素敏感性[23]。由此推测，CNTF对于防治糖尿病及其引发的神经病变具有重要作用，它对糖尿病时心脏迷走神经损伤是否有治疗价值有待于进一步研究。

4神经营养因子在糖尿病患者中的相关研究

研究糖尿病患者体内神经营养因子变化可为治疗糖尿病神经病变提供线索。Kim等[24]研究发现，伴周围神经病变的糖尿病患者血浆中的NGF比无神经病变的糖尿病患者高，而在有周围神经病变的患者，血浆NGF水平与神经病变程度呈负相关，认为血浆中的NGF升高不是糖尿病周围神经病变的促使因素，而是病变的结果。可见，伴随糖尿病神经病的发展，NGF在血浆中的水平是变化的，但目前的研究未能阐述NGF变化的原因，且NGF准确的变化趋势也需更多的证据加以确定。

Bursova等[25]研究了2型糖尿病患者皮肤神经纤维中的GAP-43表达，认为GAP-43减少可作为2型糖尿病患者早期神经损伤后再生的标志物，GAP-43在皮肤神经结构中表达减少可作为2型糖尿病神经病变进展到表皮下神经结构受损的标志。关于CNTF，美国Kegenerou和Synergen公司最早开展CNTF药物研究,且已证明该药物在促进运动神经元发育并防止受损运动神经元退变方面具有独特的作用[23]，因此CNTF有望成为治疗糖尿病神经病变的新型药物。

5结语

神经营养因子NGF和CNTF的异常表达和分布是糖尿病心脏神经病变的病理机制之一，而GAP-43过度表达标志着心脏自主神经损伤后出现重构现象。因此，干预神经营养因子的水平和分布可为治疗糖尿病心脏神经病变提供新的思路，而研究糖尿病心脏自主神经病变时相关神经营养因子的变化为开发治疗糖尿病心脏自主神经病变的药物或技术提供新的线索。

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Research on Changes of Neurotrophic Factors in Process of Diabetic Cardiac Autonomic Neuropathy

MADu-fang1，LIXiao2(1.TheFirstClinicalCollege,ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250011,China; 2.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospitalofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250011,China)

Abstract:The expression of neurotrophic factors such as nerve growth factor(NGF),growth association protein 43(GAP-43)and ciliary neurotrohic factor(CNTF)is abnormal in the process of diabetic neuropathy,which is one of the most important pathological basis of diabetic cardiac neuropathy.Abnormal NGF or CNTF expression is related to the dysfunction of cardiac sympathetic,parasympathetic and sensory nerves,and also participates in the cardiac autonomic nerve remodeling.The elevated expression of GAP-43 is a marker of nerve sprouting.Therefore,it is essential to study the variation trend of neurotrophic factors and regulate the abnormal change in the process of prevention and treatment of cardiac neuropathy,which may also provide new clue and reference for the development of medication or technology to treat diabetic cardiac neuropathy.

Key words:Diabetes; Cardiac autonomic neuropathy; Neurotrophic factors; Nerve growth factor; Growth association protein 43; Ciliary neurotrohic factor

基金项目：国家自然科学基金(81072962)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.001

中图分类号：R11

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0385-03