儿童颅内生殖细胞肿瘤内分泌问题的现状与研究进展

常　卓(综述)，罗飞宏(审校)

(复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科，上海 201102)



儿童颅内生殖细胞肿瘤内分泌问题的现状与研究进展

常卓△(综述)，罗飞宏※(审校)

(复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科，上海 201102)

摘要：颅内生殖细胞肿瘤是儿童较为少见的颅内肿瘤，其好发于松果体区、蝶鞍区、基底神经节区。根据其组织类型可分为生殖细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、内胚窦瘤、绒毛膜上皮癌及混合性生殖细胞肿瘤等。肿瘤的临床表现主要与其位置、大小相关，可能出现的内分泌相关症状包括尿崩症、性早熟、生长受限等；治疗主要是放、化疗结合；治疗后可能出现的并发症包括垂体功能减退症、尿崩症、矮小、性发育迟滞等，这些并发症主要采用相关激素替代治疗。该文就儿童生殖细胞肿瘤内分泌问题的现状及研究进展予以综述。

关键词：颅内生殖细胞肿瘤；尿崩症；性早熟；垂体功能减退症；矮小

颅内生殖细胞肿瘤是一种发生于颅内的恶性肿瘤，患者大多在20岁之前发病，人们普遍认为其来源为胚胎发育早期迁移受阻的原始生殖细胞。然而，近年有研究显示，脑中的神经干细胞也可在外界刺激下突变为生殖肿瘤细胞[1]。流行病学调查表明，在日本颅内生殖细胞瘤的相对发病率约为15.0%，而美国仅为2.3%[2]。颅内生殖细胞肿瘤主要发生在3个部位：松果体区(51.0%)、蝶鞍区(30.1%)，基底神经节区(3.3%)[3]，其他部位(如第三脑室、丘脑区)也有发生。松果体区肿瘤男性所占比例较大，男女比例为15∶1，而蝶鞍区仅为1.34∶1[4]。颅内生殖细胞肿瘤的临床表现和肿瘤的位置和大小有关,其治疗主要与其病理类型有关。成熟性畸胎瘤需要手术将其切除，而生殖细胞肿瘤采用合适的放、化疗结合的方法可获得治愈[5]。

1颅内生殖细胞肿瘤的内分泌表现

100.0%的蝶鞍区生殖细胞肿瘤、6.6%的松果体区肿瘤可引起多种内分泌功能紊乱(如垂体功能减退、尿崩症、性早熟等)；基底神经节部位的肿瘤很少出现内分泌系统的症状，其原因多为肿瘤侵犯垂体引起相应激素分泌异常或者肿瘤自身分泌一些激素[6]。有报道，视神经部位的生殖细胞肿瘤也可出现垂体功能减退的症状[7]。现就儿童生殖细胞肿瘤内分泌问题的现状及研究进展综述如下。

1.1尿崩症尿崩症是颅内生殖细胞肿瘤最有诊断意义的早期内分泌表现，82.0%的患者在初诊时就已出现尿崩症[5]，一般是中枢性尿崩症，其主要临床表现为多尿[>4 mL/(kg·h)]、多饮[>2 L/(m2·d)]，严重时可出现脱水及高钠血症；年长儿还可因夜尿增多影响睡眠，年龄较小的患儿可能出现尿床；因大量低渗性尿液排出，患儿可能出现高渗性脱水，并由此出现一系列神经系统并发症(如癫痫、颅内出血及神经系统发育迟缓)；临床检查常发现渗透性利尿的尿量增多、晨尿比重低于1.010、尿渗透压<300 mmol/L、血浆渗透压>300 mmol/L、禁水试验阳性、血浆精氨酸加压素降低等[8]。尿崩症的出现常常早于影像学变化，因此当小儿出现烦渴、多尿时需定期随访垂体功能、血清及脑脊液肿瘤标志物(甲胎蛋白、绒毛膜促性腺激素)等；磁共振成像在肿瘤早期的敏感性较低，在出现影像学上可见的病灶之前，激素水平可能已经出现异常[5]，而肿瘤所致的尿崩症在治疗后很可能无改善[9]。

1.2垂体相关激素的变化Jorsal和Rorth[5]分析了16项研究和97例患者(50.5%位于蝶鞍区、14.4%位于松果体区、5.2%位于基底神经节区)的病情后发现，82.1%的患者出现尿崩症，80.1%患者血清生长激素降低；在检测皮质醇的患者中57.9%有血清皮质醇降低，而黄体生成素及卵泡刺激素倾向于降低(在进行黄体生成素与卵泡刺激素检测的患儿中，黄体生成素降低占11.5%、卵泡刺激素降低占42.3%、黄体生成素升高占7.7%、黄体生成素与卵泡刺激素同时降低占79.2%)；而睾酮及雌二醇降低不常见；部分患儿脑脊液或血清绒毛膜促性腺激素升高，44例患者中有33例血清泌乳素升高，在检测甲状腺素的患者中约41.9%降低。

1.3性发育异常性发育异常可以是性早熟，也可以是其他性发育异常。自然人群中，男女发生性早熟的比例为1∶10[10]；而在该病中性早熟多见于男性患儿且这类患儿体内绒毛膜促性腺激素均有升高，推测可能是因为绒毛膜促性腺激素刺激了睾酮的分泌、启动了男性性发育[11]。因此，如果发现男性患儿性早熟，要高度怀疑该病，其临床表现主要为阴茎的增长、增粗，伴或不伴睾丸或者阴毛的发育；有少部分女性患儿也可出现性早熟，主要是8岁前乳房发育及月经来潮。实验室检查经常可发现脑脊液或血清绒毛膜促性腺激素升高伴有睾酮水平上升，黄体生成素及卵泡刺激素水平下降，促性腺激素释放激素刺激试验提示为外周性性早熟[11-12]。Janmohamed等[13]报道了5例性腺功能减退的患者，其中2例青春期发育暂停、2例继发性闭经及1例男性乳房发育，这5例患者的肿瘤均位于蝶鞍区。此外，在颅内生殖细胞肿瘤的患儿中还可见轻度肥胖及肾上腺皮质功能减退引起的低血糖[5]。

2颅内生殖细胞肿瘤治疗后内分泌系统相关并发症的治疗

颅内生殖细胞肿瘤的治疗包括手术治疗、放疗、化疗。其中放、化疗即可以取得理想的疗效，同时也可能伴发并发症(如垂体功能减退症、尿崩症、矮小、性发育迟滞等)。Jinguji等[14]研究了46例患者的病情(这些患者均行手术治疗，25例为活组织切片检查)，有4例出现了持续而严重的下丘脑功能障碍；随后对其中的38例做了放疗，7例做了放疗联合化疗治疗；术后有57.0%的患者需要激素替代治疗(其中有24例诊断时就需某种激素替代治疗)，1例发生性早熟，8例身材矮小需要生长激素治疗。视神经部位的肿瘤引起的症状在治疗后常常可以减轻，推测可能是因为肿瘤减小后降低了蝶鞍区的压力[7]。

2.1垂体功能减退症的治疗垂体功能减退症的主要表现是各种垂体激素血清水平降低，治疗方法主要为外源性激素替代疗法。

2.1.1生长激素缺乏症儿童生长激素缺乏症可导致矮小，若患儿血清胰岛素样生长因子1低于该年龄患儿的正常值就应怀疑此病，须行生长激素释放激素和精氨酸刺激试验或胰高血糖素刺激试验；其峰值<6 μg/L则可以诊断为生长激素缺乏症，其中该值<3 μg/L则为重度缺乏，在3～6 μg/L为部分缺乏；治疗方法是4～12 μg/(kg·d)的重组人生长激素替代治疗，治疗的禁忌证是活动的恶性肿瘤及颅内高压[15]。值得注意的是，由青春期末到成人的过渡期内，生长激素的用量必须以维持体内胰岛素样生长因子2水平正常为目的[16]。虽然使用生长激素治疗在短时间内有增加患者患脑膜瘤的风险，但随着时间的增加，发生继发性肿瘤的危险性会减小[17-19]。

2.1.2肾上腺功能减退患儿血清皮质醇水平常<30 μg/L，促肾上腺皮质激素释放激素刺激试验常为阴性，临床上常用糖皮质激素替代治疗；在患儿处于应激状态(手术、感染等)时，应调整剂量以防止出现肾上腺危象，推荐剂量是每日30～50 mg/m2，分3～4次口服；在大手术或者脓毒血症时，可达每日100 mg/m2，每6小时静脉滴注1次[20]。

2.1.3甲状腺功能低下常用左甲状腺素，维持游离甲状腺素或甲状腺素在正常上限(游离甲状腺素维持在26 pmol/L,甲状腺素在140 nmol/L左右)[21]；若患儿同时需要皮质醇治疗，则左甲状腺素治疗应在使用皮质醇至少1周后开始[15]；若患儿同时伴有生长激素缺乏症，其血清游离甲状腺素应保持在正常范围偏上[22]。

2.1.4高泌乳素血症一般常用溴隐亭，对溴隐亭无效果或者服用后不适症状较大的患者服用卡麦角林(多巴胺受体激动剂)[23]。卡麦角林开始剂量为500 μg，以后每周增加500 μg，直至血清泌乳素维持在正常范围，而血清泌乳素的水平应每月测量1次[15]。该药可能带来轻度胃肠不适，高剂量时可能引起心瓣膜病。

2.2性早熟性早熟的治疗主要应用促性腺激素释放激素类似物。国内一般使用曲谱瑞林或亮丙瑞林每月制剂。国外报道每3个月注射亮丙瑞林(11.25 mg)可成功抑制性早熟的临床表现(如骨骼的过速生长及血清雌二醇、睾酮水平的增加)，该药在停药后患儿的性发育可重新开始，并且在提高患儿最终身高方面也有显著作用[9]；使用戈舍瑞林(10.8 mg)每8周注射1次也可取得疗效[24]。

2.3中枢性尿崩症中枢性尿崩症的治疗包括4方面：①不限制患儿饮水以避免脱水，而长时间过量饮水可能引起肾盂积水及输尿管积水；②加压素类似物的治疗，去氨加压素最适合儿童长时间使用，推荐剂量为100～1200 μg/d，分3次口服；静脉注射2～40 μg/次，每日2次，药物最常见的不良反应是稀释性低钠血症、头痛、血压升高及鼻塞等；③出现脱水、高钠血症、生长受限的患儿应住院治疗；④围术期患儿液体摄入量维持在正常的2/3，当患儿出现多尿、血钠>145 mmol/L、血浆渗透压>300 mmol/L 时，静脉注射水合加压素0.5 mU/(kg·h)，维持尿量<2 mL/(kg·h)，定时监测患者生命体征、尿量、电解质，并鼓励患儿口服液体[8]。

3小结

儿童颅内生殖细胞肿瘤虽然发病率不高，但肿瘤的特殊部位决定了其会给患儿带来严重的后果。在内分泌的影响方面，患病初期即可能出现内分泌系统的紊乱，为早期发现提供了线索。生殖细胞肿瘤本身经放疗、化疗后可以获得理想的疗效，但继发的垂体细胞受损使患儿可能出现垂体激素分泌功能低下，需要后续的替代治疗，以使患儿能够维持正常的生长发育。

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Endocrine Issues in Intracranial Germ Cell Tumors in Children:Current Situations and Progress

CHANGZhuo,LUOFei-hong.

(DepartmentofPediatricEndocrinnologyandMetabolicDisease,Children′sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

Abstract：Intracranial germ cell tumor is rare in children with a tendency to appear in pineal,suprasellar and basal ganglia region.They can be classified as germinoma,teratoma, embryona carcinoma,endodermal sinus tumors,choriocarcinoma,and mixed germ cell tumor according to their pathohistology.The main clinical manifestations of the tumors depend on their size and location.Endocrine manifestations such as diabetes insipidus,precocious puberty,and growth retardation can appear during the courses.The tumor therapy regimen is mostly chemoradiotherapy, however endocrine complications including hypopituitarism，diabetes insipidus,short stature and sexual retardation can sometimes appear.Treatments of these complications are mostly replacement therapy.Here is to make a review of the current status and progress in endocrine issues in intracranial germ cell tumors in children.

Key words:Intracranial germ cell tumor; Diabetes insipidus; Precocious puberty; Hypopituitarism; Short stature

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.011

中图分类号：R725.8

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0412-03

收稿日期：2014-03-21修回日期： 2014-08-11编辑：郑雪