CA125、HE4、AngⅡ联合检测在子宫内膜癌诊断中的应用价值

吕佳楠(综述)，杨　清(审校)

(中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004)



CA125、HE4、AngⅡ联合检测在子宫内膜癌诊断中的应用价值

吕佳楠△(综述)，杨清※(审校)

(中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004)

摘要：子宫内膜癌(EC)的发生、发展是多因素造成的，故对其的检测研究也是多方面的。近年来，随着研究越来越系统，越来越多的肿瘤标志物被发现，每个肿瘤标志物均有其特异之处。如糖类抗原125对EC术后复发较敏感；人附睾分泌蛋白4的敏感性高，但高龄却是一大影响因素；而血管紧张素Ⅱ侧重于对EC的预后判定。该文就以上3种近年来研究较多的肿瘤标志物优劣势进行分析，对三者联合检测进行预测。

关键词：子宫内膜癌；糖类抗原125；人附睾分泌蛋白4；血管紧张素Ⅱ

子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)为原发于子宫内膜的恶性肿瘤，是女性生殖道三大恶性肿瘤之一。对于病死率仍在逐渐升高的EC来讲，尽早筛查、诊断与治疗可显著改善其5年生存率。而不少EC在早期出现阴道不规则流血、排液，多以月经不调、经期紊乱、痔疮等其他疾病医治，以致病情发现不及时而耽误医治最佳时机。血清糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125, CA125)作为一无创性指标，其对EC的早期筛查以及术后复发评估等方面的作用早已被学者们关注。但因受多种因素影响，单一地将其作为EC无创性筛查指标说服力欠充分。在临床工作中，有必要再寻找一种或多种肿瘤标志物与血清CA125进行联合检测,以提高EC无创性筛查诊断的灵敏度、特异度。现就CA125,人附睾分泌蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)及血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)各自在EC诊断中的应用价值以及彼此在检测过程中的优劣势进行综述。

1CA125

CA125最先是1981年Bast等[1]用卵巢浆液性囊腺细胞免疫小鼠与骨髓瘤细胞杂交得到的单克隆抗体识别到的一种抗原。但在之后的临床工作中发现，CA125不仅在卵巢癌患者血清中高表达，在其他原发性恶性肿瘤患者血清中的表达水平也升高，如EC、输卵管癌、淋巴癌、肺癌、胃癌、肾细胞癌及大直肠癌等。此外，在子宫内膜异位症、子宫腺肌症、盆腔炎等一些非癌性疾病中，CA125水平也呈升高趋势。

1993年，Zeimet等[2]通过研究发现子宫内膜高水平表达CA125，大约为卵巢组织的20倍。但因CA125是子宫内膜上皮细胞的外分泌产物，正常情况下被阻止进入循环，故机体在健康状态下，血液中CA125的表达处于低水平，只有在内膜屏障被破坏时，血浆水平才有可能因子宫内膜来源而迅速成倍升高[3]。因此，在EC早期，CA125的诊断标准还不够显著。有试验证实，仅有10%~20%的ECⅠ期和25%无症状复发患者出现CA125升高[4]。而子宫内膜异位症、子宫腺肌症等一些非癌性疾病对CA125的诊断也存在一定的干扰。Yildiz等[5]通过Elisa实验，对10年内患有EC的患者做了一个回顾性总结，结果表明，就单一标志物而言，CA125用于诊断EC的灵敏度达75.0%，特异度达69.5%，而其阳性预测值达80.6%，阴性预测值达84.9%。作为临床常用指标，CA125已广泛应用于EC早期诊断、疗效观察中，同时也作为监测EC复发的一重要指标。但在临床工作中，因存在其他良恶性疾病中CA125值表达也会升高这一大干扰，故单一将CA125作为EC早期筛查和诊断以及预后评估的唯一指标，说服力不够充分。2012年，张爱敏等[6]联合检测EC患者血清中CA125与HE4的表达水平，并发现就单独评估检测EC的特异性和敏感性来讲，HE4显著优于CA125，而CA125与HE4联合检测则大大提高了EC的检出率。就此，不少学者开始关注HE4在与其他肿瘤标志物联合检测对EC的重要作用。

2HE4

HE4又名WFDC2，该基因编码的蛋白质基因位于染色体20q12～13.1，全长为12 kb左右，由5个外显子和4个内含子组成，该基因存在多种剪切形式，编码分泌小分子蛋白[7]。最早发现HE4存在于人附睾上皮中，之后一些学者通过免疫组织化学、反转录-聚合酶链反应、基因芯片等方法定位到了HE4的分布，其不仅分布于生殖系统，在身体的其他一些脏器组织的导管和腺上皮也有表达。1999年Schummer和Bumgamer[8]发现了卵巢癌组织中HE4高表达的现象，就此提出了HE4可能为一项有价值的卵巢标志物。2005年Drapkin等[9]通过免疫组织化学的方法检测到HE4在上皮性卵巢癌尤其是浆液性卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌中的阳性检出率偏高，就此不少研究者又将研究方向调转到了EC组织中的表达。2006年，Galgano等[10]应用寡核苷酸芯片信使RNA杂交和组织芯片免疫组织化学方法对448例EC恶变组织进行检查，结果发现，其中检测出HE4表达阳性高达90%的恶变组织有16例，且与组织EC病理分型无关。这一重大的发现从此揭开了EC肿瘤标志物研究领域的新篇章。Huhtinen等[11]对卵巢癌组、EC组、子宫内膜异位症组和健康对照组血清HE4和CA125水平进行检测，发现卵巢癌组和EC组的HE4表达水平分别为1125.4 pmol/L和99.2 pmol/L，这两个值远远高出了其他良性疾病组和健康对照组的表达值。Mutz-Dehbalaie等[12]通过对比研究发现，在EC患者总生存期内HE4可作为一个独立的评估预后价值的指标。2009年，Li等[13]对比得出,不论是对卵巢癌还是对EC的诊断，HE4有可能比CA125更具有直接相关性。在此之后，Angioli等[14]对EC的血清中HE4和CA125临床价值进行了更加系统的分析。他们用EC组与子宫良性疾病组作对照，将CA125的正常值设为≤0.035 U/L，HE4的正常值设定了两种情况，分别为≤70 pmol/L和≤150 pmol/L，通过一系列统计学分析，结果显示，CA125检测EC的灵敏度为19.8%、特异度为62.1%、阳性预测值为33.9%、阴性预测值为44.1%；HE4在以70 pmol/L为界时，灵敏度为59.4%，特异度为100.0%时，其阳性预测值为100.0%，阴性预测值分别为71.5%。以150 pmol/L为界，灵敏度为35.6%，特异度为100.0%阳性预测值为100.0%，阴性预测值为61.3%。这为HE4成为EC的术前评估和术后监测的新工具又提供了一个有力的证据。但Kondalsamy-Chennakesavan等[15]对其在卵巢癌的研究中发现，HE4在血清中的表达水平会随着患者的年龄升高而升高。蔡斌等[16]单独将913例健康女性的血清HE4水平分布进行统计学观察，发现以60岁为界，HE4的差异有统计学意义。HE4在用作检测EC方面年龄成为了一大干扰因素。

2013年Li等[17]通过实验证实了HE4的超表达不仅显著增强了EC细胞的增生速度，而且促进了其向肌层浸润的速度。HE4在EC中的作用至此有了新发现。同样是促进肿瘤的生长，但促进的方式却有不同，HE4是促进肿瘤细胞自身的生长速度，而AngⅡ则为促进肿瘤血管的生长，为肿瘤提供丰富的血运。

3AngⅡ

肾素-血管紧张素系统在调节水、电解质平衡以及血容量、血管张力和血压等方面具有重要作用。AngⅡ是肾素-血管紧张素系统的主要活性成分，主要由循环或局部的AngⅠ在血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)作用下水解产生，具有调节机体内环境稳定、醛固酮分泌、肾功能和血管平滑肌收缩等作用。在人体内，AngⅡ的受体主要是血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)，通过与其结合，起到促进血管壁细胞的增殖作用。最初，AngⅡ及其受体的研究领域仅局限在心血管系统，而高血压、动脉粥样硬化等疾病中研究颇多。

恶性肿瘤生长迅速，易造成缺血、缺氧的微环境。文献报道，肿瘤在缺少所需氧和其他营养时，原发肿瘤很难长大超过1～2 mm，故新生血管是肿瘤侵袭和转移的重要因素[18]。AngⅡ促进血管壁细胞的增殖这一作用得到了不少学者的关注。研究证实，AngⅡ促肿瘤血管生成的作用是通过诱导血管内皮生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子β、碱性成纤维细胞生长因子等完成的[19]。2005年，Shibata等[20]应用免疫组织化学的方法，对94例EC患者的病理组织进行分析，结果显示，其中有81.9%的EC患者存在AngⅡ显著升高的现象，且AngⅡ的表达水平与EC的病理分期呈正相关。

就AngⅡ-AT1R通路参与肿瘤的生长、血管形成的学说，在国内也有不少的研究。胡维维等[21]通过免疫组织化学EnVision法染色，对正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生、EC中AT1R、ACE的表达进行了测定，结果表明AT1R表达上调可刺激EC细胞生长和新血管形成，而ACE的表达仅与淋巴结转移状况有关。AngⅡ可能成为判断EC预后的一项新指标，而选择性AT1R拮抗剂抑制新生血管形成可能成为治疗EC的一种新方法。在此之后，其又紧接着通过建立EC移植瘤的裸鼠模型，对AT1R受体抑制剂进行了研究，得出AT1R抑制剂在恶性肿瘤治疗方面起着抑制肿瘤生长的作用的结论[22]。故研究AngⅡ在EC早期的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值可能为EC的临床诊断及预后提供新的参考依据。

4结语

肿瘤标志物都有一个特征，即在正常组织表达微弱甚至不表达，而在肿瘤患者局部或全身表达水平显著提升。CA125作为常用指标，动态评估其值对EC复发有较高的敏感性，但EC早期，其检测价值有待商榷。HE4虽为新发现的一个指标，其灵敏度、特异度不亚于CA125，但年龄是一大干扰因素。AT1R在EC中的表达显著增加的成功例证已有不少，但研究还仅停留在肿瘤患者血清中AngⅡ均会升高的学说阶段，具体临床应用还有待进一步研究。联合3种肿瘤标志物，对EC高危人群进行筛查，提高EC患者无创性筛查检出率，尽早治疗，进而间接改善EC患者的预后，提高5年生存率。

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Study on the Application Value of Combined Detection of CA125,HE4,AngⅡ in the Diagnosis of Endometrial Carcinoma

LVJia-nan,YANGQing.

(DepartmentofGynecologyandObstetrics，ShengjingHospitalAffiliatedtoChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China)

Abstract:The occurrence and progression of endometrial cancer are caused by many factors,therefore,studies on the detection methods for the disease are various.In recent years,more and more tumor markers have been found as related research deepens,with specific advantages of their own.For example,carbohydrate antigen 125 is sensitive to the postoperative recurrence of endometrial carcinoma；human epididymis protein 4(HE 4) is sensitive to the incidence of the diseases,while advanced age is a restriction to such sensitivity；angiotensin Ⅱ is superior in the prognosis judgement of endometrial carcinoma.Here is to make a review of the advantages and disadvantages of the three tumor markers mentioned above which have been studied the most in recent years,and the application prospect of combined detection of those tumor markers.

Key words:Endometrial carcinoma; Carbohydrate antigen 125; Human epididymis protein 4; Angiotensin Ⅱ

收稿日期：2013-10-21修回日期：2014-08-15编辑：相丹峰

基金项目：2012年高等学校博士学科点专项科研基金联合资助课题(20122104110027)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.007

中图分类号：R711.74

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0401-03

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