慢性肾脏疾病与睡眠呼吸暂停综合征关系的研究进展

王　翔,朱　艳，杨帅帅(综述)，武文斌(审校)

(1.潍坊医学院附属益都中心医院肾脏内科，山东 青州 262500； 2.威海市立医院肾脏内科，山东 威海 264200)



慢性肾脏疾病与睡眠呼吸暂停综合征关系的研究进展

王翔1△,朱艳1△，杨帅帅2(综述)，武文斌1※(审校)

(1.潍坊医学院附属益都中心医院肾脏内科，山东 青州 262500； 2.威海市立医院肾脏内科，山东 威海 264200)

摘要：睡眠呼吸暂停综合征(SAS)与慢性肾脏疾病(CKD)之间存在着复杂的关系，已有研究证实SAS与早期肾脏疾病、蛋白尿、终末期肾脏疾病、血液透析和肾移植等不同时期的肾脏疾病相关。由于两者之间存在较多的共同危险因素,因此正确、全面地认识，并了解SAS在CKD发生、发展过程中的可能机制,对提高SAS的临床诊断和治疗具有重要的意义。

关键词：睡眠呼吸暂停综合征；慢性肾脏疾病；肾移植

睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome，SAS)是睡眠呼吸疾病中最主要、发病率最高的一种,指在睡眠中发生呼吸暂停导致睡眠障碍，从而引起慢性低氧血症及高碳酸血症的临床综合征；可分为中枢型、阻塞型及混合型，以阻塞型最为常见。SAS主要临床特征为慢性间歇性缺氧、产生氧化应激及内分泌代谢紊乱等变化，引起机体内环境紊乱，累及多系统多器官并造成严重损害。慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)患者中SAS发病率高于普通人[1]。由于SAS与CKD关系的复杂性和多样性，且SAS在CKD不同阶段发病机制的不同，目前还不清楚两者之间是否存在因果关联。为进一步了解两者之间的关系，现就CKD患者不同时期SAS的患病率及不同阶段的相关病因机制予以综述。

1早期CKD与SAS

近年来，有关终末期肾脏疾病与SAS的关系研究较多，但对早期CKD患者SAS的患病率研究较少。Markou等[2]对35例肌酐清除率>40 mL/(min·1.73 m2)的患者进行了睡眠研究，发现有54.3%的患者患有SAS，表明早期CKD患者具有较高的SAS患病率。Kimmel等[3]研究发现，6例接受多导睡眠图监测的早期CKD患者均患有SAS。一项大型综合健康研究对早期CKD中SAS的发病率进行了评估，发现肾小球滤过率在45～89 mL/(min·1.73 m2)的患者患SAS的风险高达20%～40%；在排除可能的诱发因素(包括糖尿病、心力衰竭和高血压)后，差异仍然存在，且肾功能较差的患者患SAS的风险并没有增加，但这些患者的病死率极高[4]。早期CKD与SAS之间的关联可以归结于多种因素，CKD患者发生并发症(如糖尿病、慢性心力衰竭和血管疾病)的比例较高，其与SAS有类似的危险因素。高血压的高风险和高患病率也存在于SAS中，同时患有SAS和CKD的患者，其高血压的患病率比只患有SAS的患者高36%，因此，高血压可能是来源于SAS并最终导致CKD的一个主要原因[5-6]。目前已有对SAS肾脏病变的研究，如局灶性节段性肾小球硬化的病理改变与肥胖患者由于肾小球的高滤过，使肾小球肥大并伴局灶性硬化相一致；同样，SAS相关性高血压也可引起肾血流灌注增加，使肾小球肥大，出现夜尿增多[7-9]。另有研究发现，与SAS所引起的交感神经兴奋性增高导致的高血压一样，生理应激也会在肾脏内引起缺氧、自由基水平增加，从而诱发肾缺血/缺氧及再灌注损伤；另外，循环血液中醛固酮水平升高，最终可能导致高血压及肾小管间质的损伤，这些变化也可损伤肾小球[10-11]。

2蛋白尿与SAS

Sklar等[12]研究表明，SAS患者的尿蛋白量明显比无SAS的患者高。通过治疗SAS可改善甚至消除蛋白尿，但并非所有的研究都显示蛋白尿与SAS有关[13]。SAS患者蛋白尿的潜在原因与CKD的相关因素类似，局灶性节段性肾小球硬化可能是其主要原因。由于呼吸暂停和低通气所引起的交感神经兴奋性增高和间歇性肾内血流动力学的改变，可潜在地导致氧化应激和氧自由基的形成而造成肾单位损坏[14-15]。另一项研究显示，SAS患者循环血液中一氧化氮水平明显低于普通人群，而血管内皮生长因子水平有所增加，进一步证实低灌注和缺血导致肾脏内短暂甚至持久的损伤[16-17]。

3终末期肾脏疾病与SAS

Kuhlmann等[18]应用多导睡眠图或终末期肾脏疾病患者睡眠习惯调查问卷(柏林问卷)发现，在终末期肾脏疾病患者中SAS患病率约为30%，较普通人的患病率(2%～4%)明显增高。Unruh等[19]对46例血液透析患者和137例年龄、性别、体质量和种族相匹配的参与者进行了多导睡眠图监测，结果显示，睡眠呼吸紊乱者在血液透析患者与非肾脏疾病患者之比为4.07(95%CI1.83～9.07)。终末期肾脏疾病和SAS之间是否存在因果关系，两者是否起源于一个共同的病理生理过程仍未阐明。尿毒症环境可能与终末期肾脏疾病患者SAS的高发病率相关；代谢性酸中毒、血渗透压失衡等通过对呼吸肌的抑制而导致SAS[20]；某些药物(如镇静剂和某些降压药物)的使用也与透析患者SAS的发生有关，如苯二氮艹卓和其他中枢神经系统抑制剂经常被用于治疗不宁腿综合征，这些药物均可导致呼吸动力降低，影响气道的通畅[21]。终末期肾脏疾病患者SAS的发病与一般人群不同。一般人群中，中枢型SAS不足5%，而在终末期肾脏疾病患者中，中枢型SAS的比例较高[22]。Kimmel等[3]证实，在血液透析或血液透析前的SAS患者中，中枢型SAS占 44%，这与充血性心力衰竭患者受细胞外液量影响，中枢型SAS比例较高(高达37%)相同，表明容量负荷过重及尿毒症毒素对通气和换气的抑制作用是其高发的主要原因。不同血液净化方式中的急性细胞外液量与渗透压的变化不同，Wadhwa和Mendelson[23]随机选择了腹膜透析和血液透析共15例患者进行多导睡眠图监测，结果腹膜透析患者SAS患病率为68%，血液透析患者为53%，两者均较高。随后的研究亦表明，在血液透析与腹膜透析患者中SAS的患病率相似[24-25]。Fein等[20]通过多导睡眠图对患者夜间血液透析前后进行监测，发现在开始行每日夜间透析后，患者有呼吸暂停/低通气指数的改善，类似的情况也出现在夜间腹膜透析的患者中。该研究表明，睡眠时提高溶质清除和细胞外液容量控制，可提高甚至治愈SAS[26-28]。

4肾移植与SAS

肾移植与SAS之间的关系可以被看作是一个悖论：一方面肾移植可以改善透析人群中SAS的状况；另一方面通过诱发患者发生代谢综合征的方式，增加了患SAS的风险。有报道显示，如果尿毒症环境是SAS的原因，那么通过肾移植能改善或治愈透析患者的SAS[29]。肾移植患者SAS的实际发病率与透析人群相差无几，Molnar等[30]使用柏林睡眠呼吸暂停问卷评估了1037例肾移植患者和175例等待移植的透析患者罹患SAS的风险，结果显示，肾移植患者患SAS的风险为27%，而等待移植的患者则是33%。回顾性研究发现，肾移植患者SAS的患病率比非CKD患者高7倍之多；对44例有SAS的肾移植患者进行的病历审查发现，其中有25例(56.8%)肾移植后诊断出SAS，从移植时间至诊断性睡眠研究的时间平均为2～3年[31]。肾移植是否为SAS的危险因素仍然是值得研究的问题。肾移植患者SAS的患病率与免疫抑制治疗尤其是皮质类固醇引起库欣综合征的症状(如体质量增加、肥胖、脂肪异常分布及代谢综合征)有关；在对肾移植患者的研究中，通过多导睡眠图监测的45例患者中有36例(80%)患有SAS，与无SAS者相比，患有SAS的肾移植患者体质量有明显增加[32]。

5小结

CKD的所有阶段均与SAS有关，肾内血流动力学改变和缺血性应激的直接损害为诱发SAS的进展提供了代谢条件。通过对SAS的治疗，蛋白尿得到了改善，而终末期肾脏疾病SAS的高患病率可能是其并发症的一种表现。肾移植最初被认为可以改善或治愈终末期肾病SAS，但是移植后的状态又加重了患SAS的风险。SAS的高发病率、病死率与CKD相似，因此早期诊断SAS具有重要意义。虽然SAS的治疗能明显改善各器官系统的功能，但能否改变CKD的进程尚未确定。

参考文献

[1]Young T,Palta M,Dempsey J,etal.The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults[J].N Engl J Med,1993,328(17):1230-1235.

[2]Markou N,Kanakaki M,Myrianthefs P,etal.Sleep-disordered breathing in nondialyzed patients with chronic renal failure[J].Lung，2006，184(1):43-49.

[3]Kimmel PL,Miller G,Mendelson WB.Sleep apnea syndrome in chronic renal disease[J].Am J Med，1989，86(3):308-314.

[4]Sim JJ,Rasgon SA,Kujubu DA,etal.Sleep apnea in early and advanced chronic kidney disease:Kaiser Permanente Southern California cohort[J].Chest，2009，135(3):710-716.

[5]Kabir A,Ifteqar S,Bhat A.Obstructive sleep apnea in adults[J].Hosp Pract (1995)，2013，41(4):57-65.

[6]Hanly PJ,Ahmed SB.Sleep apnea and the kidney:is sleep apnea a risk factor for chronic kidney disease?[J].Chest，2014，146(4):1114-1122.

[7]Owada T,Yoshihisa A,Yamauchi H,etal.Adaptive servoventilation improves cardiorenal function and prognosis in heart failure patients with chronic kidney disease and sleep-disordered breathing[J].J Card Fail，2013，19(4):225-232.

[8]Baguet JP,Barone-Rochette G,Pépin JL.Hypertension and obstructive sleep apnoea syndrome:current perspectives[J].J Hum Hypertens，2009，23(7):431-443.

[9]Akar Bayram N,Ciftci B,Durmaz T,etal.Effects of continuous positive airway pressure therapy on left ventricular function assessed by tissue Doppler imaging in patients with obstructive sleep apnoea syndrome[J].Eur J Echocardiogr，2009，10(3):376-382.

[10]Owen J,Reisin E.Obstructive sleep apnea and hypertension:is the primary link simply volume overload?[J].Curr Hypertens Rep，2013，15(3):131-133.

[11]Maroeska Te Loo D,Bosma N,Van Hinsbergh V,etal.Elevated levels of vascular endothelial growth factor in serum of patients with D+HUS[J].Pediatr Nephrol，2004，19(7):754-760.

[12]Sklar AH,Chaudhary BA,Harp R.Nocturnal urinary protein excretion rates in patients with sleep apnea[J].Nephron，1989，51(1):35-38.

[13]Chou YT,Lee PH,Yang CT,etal.Obstructive sleep apnea:a stand-alone risk factor for chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26(7):2244-2250.

[14]Badran M,Ayas N,Laher I.Insights into obstructive sleep apnea research[J].Sleep Med，2014，15(5):485-495.

[15]Nadar SK,Blann A,Beevers DG,etal.Abnormal angiopoietins 1&2,angiopoietin receptor Tie-2 and vascular endothelial growth factor levels in hypertension:relationship to target organ damage [a sub-study of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial(ASCOT)][J].J Intern Med，2005，258(4):336-343.

[16]傅坤发,陆甘,殷凯生，等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与血管内皮功能障碍研究进展[J].国际呼吸杂志,2008,28(20):1277-1280.

[17]Teramoto S,Kume H,Yamamoto H,etal.Effects of oxygen administration on the circulating vascular endothelial growth factor(VEGF) levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Intern Med，2003，42(8):681-685.

[18]Kuhlmann U,Becker HF,Birkhahn M,etal.Sleep-apnea in patients with end-stage renal disease and objective results[J].Clin Nephrol，2000，53(6):460-466.

[19]Unruh ML,Sanders MH,Redline S,etal.Sleep apnea in patients on conventional thrice-weekly hemodialysis:comparison with matched controls from the Sleep Heart Health Study[J].J Am Soc Nephrol，2006，17(12):3503-3509.

[20]Fein AM,Niederman MS,Imbriano L,etal.Reversal of sleep apnea in uremia by dialysis[J].Arch Intern Med，1987，147(7):1355-1356.

[21]Farney RJ,Lugo A,Jensen RL,etal.Simultaneous use of antidepressant and antihypertensive medications increases likelihood of diagnosis of obstructive sleep apnea syndrome[J].Chest，2004，125(4):1279-1285.

[22]Qaseem A,Dallas P,Owens DK,etal.Diagnosis of obstructive sleep apnea in adults:a clinical practice guideline from the American College of Physicians[J].Ann Intern Med，2014，161(3):210-220.

[23]Wadhwa NK,Mendelson WB.A comparison of sleep-disordered respiration in ESRD patients receiving hemodialysis and peritoneal dialysis[J].Adv Perit Dial，1992，8:195-198.

[24]Tang SC,Lai KN.Sleep disturbances and sleep apnea in patients on chronic peritoneal dialysis[J].J Nephrol，2009，22(3):318-325.

[25]Merlino G,Lorenzut S,Romano G,etal.Restless legs syndrome in dialysis patients:a comparison between hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis[J].Neurol Sci，2012，33(6):1311-1318.

[26]Hanly P.Sleep disorders and home dialysis[J].Adv Chronic Kidney Dis，2009，16(3):179-188.

[27]Hanly PJ,Pierratos A.Improvement of sleep apnea in patients with chronic renal failure who undergo nocturnal hemodialysis[J].N Engl J Med，2001，344(2):102-107.

[28]Tang SC,Lam B,Ku PP,etal.Alleviation of sleep apnea in patients with chronic renal failure by nocturnal cycler-assisted peritoneal dialysis compared with conventional continuous ambulatory peritoneal dialysis[J].J Am Soc Nephrol，2006，17(9):2607-2616.

[29]Molnar MZ,Novak M,Mucsi I.Sleep disorders and quality of life in renal transplant recipients[J].Int Urol Nephrol，2009，41(2):373-382.

[30]Molnar MZ,Szentkiralyi A,Lindner A,etal.High prevalence of patients with a high risk for obstructive sleep apnoea syndrome after kidney transplantation association with declining renal function[J].Nephrol Dial Transplant，2007，22(9):2686-2692.

[31]Beecroft JM,Zaltzman J,Prasad R,etal.Impact of kidney transplantation on sleep apnoea in patients with end-stage renal disease[J].Nephrol Dial Transplant,2007,22(10):3028-3033.

[32]Javaheri S,Abraham WT,Brown C,etal.Prevalence of obstructive sleep apnoea and periodic limb movement in 45 subjects with heart transplantation[J].Eur Heart J，2004，25(3):260-266.

Research Progress about Chronic Kidney Disease and Sleep Apnea SyndromeWANGXiang1,ZHUYan1,YANGShuai-shuai2,WUWen-bin1.(1.DepartmentofNephrology,AffiliatedYiduCentralHospitalofWeifangMedicalCollege,Qingzhou262500,China; 2.DepartmentofNephrology,WeihaiMunicipalHospital,Weihai264200,China)

Abstract:There is a complex relationship between sleep apnea syndrome(SAS) and chronic kidney disease(CKD).Studies have confirmed that SAS is involved in different stages of kidney diseases,such as early kidney disease,proteinuria,end-stage renal disease,hemodialysis and kidney transplantation.Nevertheless,there are many common risk factors between them.It is critical to identify these risk factors correctly and thoroughly and clarify the mechanism of SAS accelerating the process of CKD,which will play an important role in improving the diagnosis and treatment of SAS.

Key words:Sleep apnea syndrome; Chronic kidney disease; Kidney transplantation

收稿日期：2014-11-19修回日期：2015-02-27编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.041

中图分类号：R692.5； R364.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)19-3567-03