贯叶金丝桃制剂治疗肠易激综合征的研究进展

张　峻(综述)，庄则豪(审校)

(福建医科大学附属第一医院 消化内科，福州 350005)



贯叶金丝桃制剂治疗肠易激综合征的研究进展

张峻△(综述)，庄则豪※(审校)

(福建医科大学附属第一医院 消化内科，福州 350005)

摘要：肠易激综合征(IBS)患者常伴有轻中度抑郁状态，且肠黏膜可能存在低度炎症，目前多种化学合成抗抑郁药物已用于IBS的治疗。贯叶金丝桃是一种治疗轻中度抑郁的植物药，同时还具有减轻肠黏膜炎症反应和镇痛等作用。贯叶金丝桃及其制剂用于IBS治疗已有越来越多的报道，多数肯定其疗效，并且安全性优于其他传统抗抑郁药物。该文就贯叶金丝桃及其制剂治疗IBS的可能机制、临床研究进展及安全性进行综述。

关键词：肠易激综合征；贯叶金丝桃制剂；抑郁；肠黏膜炎症

贯叶金丝桃又名为贯叶连翘，西方国家称ST.John′s wort。研究表明，贯叶金丝桃提取物对缓解抑郁症状有明确疗效，同时还有镇痛抗炎、抗病毒及调节免疫等多种作用[1]。肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是常见的功能性胃肠病，IBS患者常有与消化道症状伴随的焦虑和抑郁状态，或存在与轻中度抑郁相关的消化道症状。现有的常用抗抑郁药物尽管都有成功用于IBS的报道，但不同程度上存在胃肠反应重或锥体外系症状等缺陷。另一方面，IBS患者首诊时往往排斥心理治疗或相关药物，较难接受长时间的标准抗焦虑、抑郁治疗。同时，中国民间存在偏好天然植物药物的倾向，IBS患者可能更易于接受植物药物。因此，就贯叶金丝桃提取物及相关制剂的抗抑郁作用及其在IBS患者中的应用予以综述。

1贯叶金丝桃的主要化学成分

贯叶金丝桃及其提取物的化学成分复杂，主要包括间苯三酚化合物、萘骈二蒽酮化合物和黄酮类化合物等。其中，间苯三酚类化合物贯叶金丝桃素能抑制5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质和γ-氨基丁酸、L-谷氨酸等氨基酸类神经递质的重吸收[2]，被认为是贯叶金丝桃抗抑郁作用的主要成分。此外，萘骈二蒽酮化合物金丝桃素可抗病毒、抑制细胞增殖；黄酮类化合物成分有抗炎、镇痛等多种作用[3]。

2贯叶金丝桃制剂用于轻中度抑郁

贯叶金丝桃提取物对轻中度抑郁的疗效已得到大量研究支持。一项考科蓝系统评价分析纳入了5489例患者的29项随机对照研究，结果发现，贯叶金丝桃提取物对轻中度抑郁的疗效优于安慰剂，且与三环类或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂药物的疗效相当[4]。有趣的是，该研究发现，似乎来自德语国家的研究中贯叶金丝桃提取物的疗效比其他国家的研究更好，这种差别的原因尚不清楚。总体来看，贯叶金丝桃提取物在德语国家应用最为普遍，这可能与其在德语系人群中应用的历史传统有关。不过，该研究并未纳入来自中国人群的观察。在中国，贯叶金丝桃制剂同样有很好的应用证据。舒肝解郁胶囊是一种含有贯叶金丝桃提取物成分和刺五加提取物的复合药物，Zhang等[5]系统分析了595例患者的7项随机对照试验，结果发现，舒肝解郁胶囊的抗抑郁作用明显高于安慰剂(RR=2.42，95%CI1.55～3.79，P=0.0001)，且与单独使用文拉法辛相比，舒肝解郁胶囊联合文拉法辛使用有效率更高(RR=1.56，95%CI1.29～1.88，P<0.00001)，且不良反应评分更优(MD=-0.74,95%CI-1.12～-0.35，P=0.0002)。

3贯叶金丝桃制剂治疗IBS的可能机制

鉴于贯叶金丝桃制剂在轻中度抑郁治疗中的良好表现，已有研究探讨将其用于与负性精神心理因素相关的IBS。应激状态下，下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，CRH刺激脑垂体分泌促肾上腺皮质激素，进而刺激肾上腺皮质激素释放，同时兴奋心血管交感神经系统；另一方面，也经副交感神经刺激骶神经丛而增加结肠蠕动。IBS患者的心理压力或内感性不适都可能诱发CRH释放，从而增加结肠蠕动、强化内脏感知且加重焦虑情绪[6]。因此，有效控制患者的心境障碍对缓解IBS症状有重要意义。贯叶金丝桃制剂的抗抑郁作用已得到临床研究证实，在严格设计的动物实验中亦可重复。储智勇等[7]在小鼠尾悬挂实验和大鼠强迫游泳实验模型研究中发现，贯叶金丝桃治疗组小鼠尾悬挂6 min内的绝望时间显著短于空白对照组，并呈一定的剂量依赖性，贯叶金丝桃剂量为0.18、0.72、1.44 g/kg时的绝望时间与空白对照组相比分别缩短了22.6%、30.8%和534.5%(P<0.01)；贯叶金丝桃组大鼠强迫游泳5 min内的不动时间显著缩短，并呈一定的剂量依赖性，贯叶金丝桃剂量为0.128、0.514、1.028 g/kg时的绝望时间与空白对照组相比，分别缩短了16.7%、24.8%和30.8%。研究提示，贯叶金丝桃可以有效对抗实验动物的绝望行为，对绝望动物抑郁模型有明显的治疗作用。贯叶金丝桃的抗抑郁作用可能是多种成分共同作用的结果，其最主要的抗抑郁成分为贯叶金丝桃素。目前认为，大多数抗抑郁药物的作用机制都是抑制中枢神经突触对5-羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取，抑制单胺氧化酶A、α2受体以及谷氨酸的释放[8]。Barnes等[9]测定了贯叶金丝桃素干预前后小鼠脑组织内的单胺氧化酶A/B 的活性，并且测定了大鼠纹状体和前脑边缘区的单胺递质及其代谢产物含量，结果显示，贯叶金丝桃素可以抑制神经系统中单胺氧化酶的作用和5-羟色胺、多巴胺等神经递质的突触重吸收，并可抑制谷氨酸的释放。Müller等[10]试验证实，贯叶金丝桃素不但可非竞争性抑制5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸和L-谷氨酸等多种神经递质重吸收，还可以竞争转运蛋白的结合位点，产生抑制重吸收的选择性；同时，Singer等[11]还发现，贯叶金丝桃素可降低突触体细胞钠离子浓度梯度，消除神经递质转运蛋白的转运动力。因此，贯叶金丝桃素可能具有与大多数抗抑郁药作用类似的抗抑郁作用机制。这同时表明，贯叶金丝桃制剂亦可能通过影响神经递质从而改变肠道的动力状态，改善IBS的症状。虽然贯叶金丝桃提取物用于IBS的确切机制尚不明确，但其对神经递质的复杂调控可通过多种途径减少CRH释放，从而达到减轻结肠蠕动、降低内脏敏感性等作用。

另一方面，IBS患者的肠道尽管并无肉眼可见的结构改变，但显微镜下仍常见到一定数量炎性细胞的存在，称为肠黏膜低度炎症。在IBS患者的回肠和结肠黏膜中，肠嗜铬细胞、肥大细胞、T细胞和巨噬细胞等免疫细胞明显增多，且往往消退缓慢。引起这种情况的原因可能有急性肠道感染、遗传、食物过敏、肠道菌群改变等，社会心理因素引起的脑-肠互动模式紊乱也可能与之有关[12]。应激状态下分泌的CRH可增加肠道通透性、促进肥大细胞脱颗粒，导致肌层和固有层中炎性细胞和炎性因子积聚，导致内脏高敏感性，产生运动异常及腹痛等临床症状[13]。Butterweck等[14]发现，连续2周使用贯叶金丝桃提取物能降低大鼠血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮水平，同时每日使用金丝桃素灌胃治疗8周后(0.2 mg/kg)，下丘脑室旁核中CRH信使RNA水平减少16%～22%。鉴于贯叶金丝桃提取物可以降低CRH水平，其可能有助于减轻IBS患者的肠黏膜低度炎症反应，并可能因此减轻相应的临床症状。Mozaffari等[15]则采用5日束缚应激诱导的IBS大鼠模型进行了直接的相关研究，实验大鼠分别接受26 d的150 mg/kg、300 mg/kg 和450 mg/kg贯叶金丝桃提取物灌胃，并设立10 mg/kg 氟西汀对照组和空白对照组；结果发现，贯叶金丝桃提取物干预大鼠的结肠组织中肿瘤坏死因子α、髓过氧化物酶和反映脂质过氧化作用的硫代巴比妥酸均较空白对照组显著降低，提示贯叶金丝桃提取物增强了大鼠结肠组织的抗氧化能力，并可能因此抑制结肠低度炎症反应；且在贯叶金丝桃提取物450 mg/kg组大鼠中观察到小肠与结肠的活动显著减少，此作用与氟西汀相当；与此同时，氟西汀对大鼠胃排空也有明显的减缓作用，而贯叶金丝桃提取物则并不影响大鼠的胃排空。

4贯叶金丝桃制剂治疗IBS的临床观察

贯叶金丝桃制剂可能通过不同作用机制影响IBS的发生和发展，其临床疗效也得到多项研究肯定，但亦有随机对照研究得出不同结论。Wan和Chen[16]的研究纳入30例IBS女性，并以20例女性健康志愿者为对照，行4 ℃的冷水浸手及60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)压力下直肠扩张，分析扩张前后心率变异率，了解自主神经反应程度，并行汉密尔顿抑郁、焦虑量表检测；结果显示，IBS组患者的焦虑和抑郁评分和自主神经敏感性均明显高于对照组，经每日3次贯叶金丝桃提取物300 mg治疗后8周，患者的IBS症状、焦虑和抑郁评分以及自主神经反应均有显著下降(P<0.01)。舒肝解郁胶囊治疗IBS的研究发现，IBS患者使用舒肝解郁胶囊后精神症状及躯体不适均有不同程度缓解作用。黄勤等[17]将72例IBS患者随机分为舒肝解郁治疗组和对照组，均采用复合乳酸菌胶囊，治疗组加用舒肝解郁胶囊，6周后，治疗组焦虑自评量表和抑郁自评量表评分较对照组降低，躯体症状改善(P=0.042)。韩小勇等[18]将60例IBS患者随机分为舒肝解郁组、黛力新(氟哌噻吨美利曲辛片)组和对照组，对照组给予马来酸曲美布汀和双歧杆菌活菌制剂口服，治疗4周后，舒肝解郁组和黛力新组患者焦虑自评量表、抑郁自评量表评分均较治疗前明显降低(P<0.05)；总有效率、焦虑自评量表、抑郁自评量表评分差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，且3组均无明显不良反应。这些研究提示，对伴有焦虑、抑郁状态的IBS患者，无论是与菌群调节剂联用或单用，舒肝解郁胶囊均可有效控制IBS症状，特别是其安全性良好，更易为功能性疾病患者接受。还有一些研究将贯叶金丝桃制剂与其他胃肠动力调节药物联合用于IBS的治疗。黄伟东[19]将60例IBS患者随机分为两组，均使用匹维溴铵，观察组加用舒肝解郁胶囊；4周后治疗组的总有效率明显高于对照组；采用马来酸曲美布汀为对照的研究也得到相似结论。张建华等[20]将120例IBS患者随机分为两组，均使用马来酸曲美布汀，观察组加用舒肝解郁胶囊；6周及3个月后分别随访发现，观察组消化道症状明显改善(P<0.001)，且均无不良反应。这些研究表明，联合贯叶金丝桃制剂及胃肠动力调节治疗IBS应优于单用胃肠动力调节药物，同样，联合用药亦没有出现明显不良反应。必须注意的是，上述临床研究在对照、双盲及随机化等环节均存在不同程度的缺陷，设计严格的研究尚很少。目前使用贯叶金丝桃提取物治疗IBS的随机、双盲、安慰剂对照研究仅有1项， Saito等[21]将70例IBS患者随机分配至贯叶金丝桃药物治疗组和安慰组，两组患者症状亚型基本一致，主要评估包括治疗12周后自我肠道症状评分；次要评估包括肠道症状中单独的腹泻、便秘、疼痛与不适感、腹胀以及治疗最后4周IBS症状缓解人数和12周内IBS生活质量评分；研究结果显示，贯叶金丝桃药物治疗组与安慰剂组自我肠道症状评分在基线上整体下降，12周时，相比贯叶金丝桃药物治疗组，安慰剂组自我肠道症状评分更低，因此，该研究并未显示出贯叶金丝桃制剂有助于控制IBS症状；然而，该研究两组患者的基线情绪障碍程度并不相同，在安慰剂对照组有高达29%的患者存在轻中度抑郁，而在治疗组仅为6%。据此，至少可以说明该研究并未能真实反映贯叶金丝桃在伴有抑郁障碍IBS患者中的可能疗效；此外，样本量较少以及症状评价工具的可靠性等亦影响了此研究结论的推广。与此同时，由于贯叶金丝桃制剂可能有益于IBS的关键成分或成分组合并不明确，其制剂质量难以控制，治疗用量及疗程均存在异质性，也限制了对其疗效的评估，有待大样本、多中心、设计更为严格的研究以进一步探讨。

5贯叶金丝桃临床应用的安全性

贯叶金丝桃提取物临床应用报道的不良反应较少且轻微。Ernst等[22]对使用贯叶金丝桃药物的3250例患者进行统计分析发现，使用贯叶金丝桃提取物后的不良反应总体发生率为2.4%(79例)，其中1.5%(48例)患者因不良反应退出治疗；最常见的不良反应为胃肠道症状(0.6%)、过敏反应(0.5%)、疲劳(0.4%)、坐立不安和头晕头痛(0.3%)，上述不良反应停药后均消失。在Linde等[4]的考科蓝系统评价中，贯叶金丝桃提取物的不良反应与安慰剂相当(OR=0.92,95%CI0.45～1.88,I2=0%)；且明显低于三环类等传统抗抑郁药(OR=0.24，95%CI0.13～0.46，I2=0%)或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(OR=0.53，95%CI0.34～0.83，I2=0%)。

6小结

贯叶金丝桃制剂已显示良好的抗轻中度抑郁疗效，多项研究报道了其对IBS的良好治疗作用，此类制剂具有出色的安全性表现，使之更具有应用于功能性胃肠疾病治疗的潜力。另一方面，有研究表明，贯叶金丝桃具有促进黏膜修复、镇痛抗炎等多种作用[1]，其对肠道功能性疾病还可能有更多尚未明确的治疗机制，有待深入探讨。而贯叶金丝桃制剂用于IBS的确切机制、患者症状亚群选择、用量及疗程等也有待进一步研究明确。

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Hypericumperforatum:Research Updates on Irritable Bowel Syndrome TreatmentZHANGJun,ZHUANGZe-hao.(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China)

Abstract:Irritable bowel syndrome(IBS) is closely associated with mild depression,while intestinal low-grade inflammation is believed playing a key role in the development of IBS,and antidepressive drugs have been applied to clinical treatment at present.Hypericumperforatum is a herb for treatment of moderate depression,which also has an effect on reducing the inflammatory reaction of intestinal mucosa and analgesia.The possible therapeutic efficacy and safety of hypericumperforatum on IBS have been manifested by clinical observation.Here reviews the research updates on the potential mechanisms,available clinical trials and the safety issues of hypericumperforatum on IBS treatment.

Key words:Irritable bowel syndrome; Hypericumperforatum; Depression; Intestinal mucosal inflammation

收稿日期：2014-12-16修回日期：2015-03-14编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.040

中图分类号：R574.4； R971.43

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)19-3564-04