静脉补铁药物研究与应用进展

刘晋仙，李玮涛，，张在忠，，李 荣，陈少鹏

（1.东营市食品药品检验中心，山东东营257091；2.海科集团，山东东营257067）

静脉补铁药物研究与应用进展

刘晋仙1，李玮涛1，2，张在忠1，2，李 荣2，陈少鹏2

（1.东营市食品药品检验中心，山东东营257091；2.海科集团，山东东营257067）

缺铁性贫血及其引起的症状严重影响人们的身心健康，口服铁剂治疗效果与耐受性都有所不足，静脉铁剂与口服铁剂比较，具有更好的效果和耐受性，在临床上使用作用显著，静脉补铁药物已成为补铁药物开发研究的热点。

铁缺乏；贫血；静脉补铁

铁元素作为人体中血红蛋白、细胞色素酶、肌红蛋白、以及某些特殊酶的重要组成成分，在人体必需的多种微量元素中，其含量是最多的。以铁元素为活性中心的各种生物活性物质，广泛地参与体内氧与二氧化碳的运输、交换，是体内组织呼吸过程的重要组成部分。人体若出现铁缺乏或铁利用不畅，会严重影响氧与二氧化碳的转运、存取，导致体内氧化还原反应窒塞，代谢过程紊乱，导致贫血，进而引发各种疾病的发生，严重影响人体成长发育。机体对铁的摄取和存储如若出现不足，会导致缺铁性贫血。一些调查结果显示，我国国民中铁缺乏情况严重，不同程度缺铁人群高达2亿人，缺铁性贫血发生率达到20%之多，特别是在需要格外重视的学龄前儿童和孕产妇中，铁缺乏的发生率高达40%，严重影响我国青少年的健康成长。就全世界范围来说，约1／4的人口有不同程度的贫血症状［1］。随着生活水平的提高，人们对健康越来越重视，日常饮食丰富，原发性的缺铁性贫血近年来越来越少，目前临床常见的缺铁性贫血患者主要分布在妇产科、肾脏内科和肿瘤科，由各种疾病引发，如产后出血、肾病、肿瘤化疗、肠道炎症等都会引发严重的缺铁性贫血。缺铁性贫血（IDA）的患者治疗，一是去除缺铁病因；二是补充铁剂，一般选择通过补充铁剂治疗。近年来，人体补铁剂的研究与开发生产已成为我国医药工作领域的重要课题。

补铁方式主要有口服和静脉补铁两种，口服铁剂优点在于使用方便，见效较快，但口服铁剂对胃粘膜有较大的刺激，常有明显的胃肠道不适症状，需要在两餐间进行服用这类铁剂，且口服铁剂还受食物成分的干扰以及体内铁储备的影响，从而影响铁的吸收和利用（如茶叶内含有鞣酸，能与铁离子形成沉淀），导致口服铁剂治疗效果变差甚至没有治疗效果。另外，胃肠道有疾病或者对铁吸收不良的人群补铁，口服铁剂都不能做到有效治疗。静脉补铁可以克服上述多种困难，经临床验证，较口服铁制剂具有吸收快、疗效高、无副作用等优点。

1 静脉铁剂研究进展

世界上在临床中应用的静脉铁剂主要有以下几种：右旋糖酐铁（Iron－dextran）、葡萄糖酸铁钠、蔗糖铁、超顺磁氧化铁纳米粒（Ferumoxytol）和羧基麦芽糖铁。

1.1 右旋糖酐铁 右旋糖酐铁又称为葡聚糖铁，分为高分子右旋糖酐铁和低分子右旋糖酐铁，是右旋糖酐的重要衍生物之一，为右旋糖酐与氢氧化铁的络合物，含铁量约为40%，化学分子式为［C6H10O3］n［Fe（OH）3］m。右旋糖酐铁为一种褐色至黑色的无定形或结晶性粉末，无臭，味涩，有吸湿性，易溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂。我国静脉补铁剂长期以来以右旋糖酐铁为主，但是右旋糖酐铁可产生过敏反应，如休克、哮喘、血管性水肿及呼吸衰竭等，总体发生率约6%［2］。

1.2 蔗糖铁 蔗糖铁的化学成分为蔗糖分子与多个氢氧化铁为核心形成的复合物。蔗糖分子围绕在氢氧化铁核心周围与其共价结合，共同组成分子量为35 000～60 000 Da的复合体。蔗糖铁复合物结构稳定，少有不良反应发生，这一产品与其他药物相比，其优势在于补铁快速安全并可一定程度上替代输血，克服了口服补铁治疗口感差、疗程长、费用高、效果慢、胃肠道反应剧烈、用药次数多、耐受性不佳的缺点，即使是消化道疾病引起的贫血也可使用，目前其临床使用越来越多，慢慢替代了右旋糖酐铁的应用。

1.3 葡萄糖酸钠铁 葡萄糖酸钠铁注射液是一种大分子复合物，1959年开始临床使用，在欧洲应用广泛，1999年2月，经美国FDA以“优先审评”通道批准上市。副作用较右旋糖酐铁低很多［3］，是一种有效的静脉补铁药物。与蔗糖铁相比，萄糖酸钠铁上市更早，有更多的临床试验背景和临床应用经验。

1.4 Ferumoxytol Ferumoxytol为多链羧甲基葡聚糖包裹的超顺磁氧化铁复合物纳米粒（粒径17～31 nm），这样可以在药物到的肝、脾、骨髓的巨噬细胞前阻止有生物活性的二价铁与血浆组分接触。在巨噬细胞内铁离子从复合物中释放出来，然后进入细胞内的铁储存池或通过血浆蛋白转运至红系祖细胞合成血红蛋白。临床研究表明，相较于口服铁剂，Ferumoxytol能有效提高血红蛋白水平。但是Ferumoxytol在使用中有引起低血压和过敏的情况，用药后30 min之内，需观察并检测血液浓度。

1.5 羧基麦芽糖铁 羧基麦芽糖铁是一种新型的铁络合物，用麦芽糊精将铁离子稳定地络合在其中，控制铁的释出，铁离子能与铁转运蛋白和铁蛋白结合以发挥作用，并防止释放大量的游离铁，减少有毒氧化物的形成，给药间隔时间也延长至1周，这明显能降低部分医疗成本，减少一定就医次数，很大程度上能提高患者的依从性［4］。羧基麦芽糖铁能有效地提高轻到中度缺铁性贫血患者的Hb和血清铁蛋白浓度。于2007年在英国首次上市，目前在全球40个国家和地区注册。2013年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于治疗口服铁剂疗效不满意或不能耐受口服铁剂的IDA成年患者和治疗非透析依赖的慢性肾脏病（ND－CKD）成年患者的缺铁性贫血。其制剂Injectafer是第一个获得FDA批准用于治疗IDA的非右旋糖酐静脉铁剂。

2 静脉铁剂应用前景

2.1 肾脏疾病 患有慢性肾衰竭的病人，很多情况下会产生铁吸收障碍，常需同时使用促红细胞生成制剂结合静脉铁剂进行治疗［5］。静脉补铁能有效地缓解肾衰患者的贫血状态，美国肾脏病基金会肾脏病生存质量指导中给出意见，患有慢性肾脏病（CKD）的患者，其血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度都需要满足具体要求，过低的血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度会恶化健康状况；对血透患者也强烈推荐应用静脉铁剂［6］。

2.2 肿瘤 肿瘤患者治疗周期长，并发症多如营养不良、溶血、铁吸收障碍、出血、肾功能损害等，常常会导致促红细胞生成素在体内合成缺乏。临床上多数只能依赖输血、使用促红细胞生成制剂或静脉铁剂治疗。促红细胞生成制剂的使用虽然能快速有效地改善贫血状态，但是同时也会无差别地促进肿瘤生长，加大复发概率。而如果在使用促红细胞生成制剂的同时联合使用静脉铁剂治疗，可显著降低促红细胞生成制剂的使用。Beguin等［7］在患有淋巴瘤病人接受骨髓移植的治疗中辅以静脉铁剂，显著降低了促红细胞生成制剂的使用剂量，血红蛋白达到目标值所用的时间也更短。另外静脉补铁能显著提高机体血液能力，减少对输血的依赖。

2.3 心脏病 研究表明，患有慢性心衰的患者，半数以上同时存在贫血症状。贫血状态长时间存在，会引起血小板数量增加，增大了心血管出现栓塞的可能性。Anker等［8］459例患有慢性心脏病的病人进行跟踪研究，只辅以羧基麦芽糖铁治疗就可以显著改善心衰患者的贫血症状和生活质量。

另外，静脉补铁药物能显著改善健康相关生活质量，对贫血和非贫血患者均具有作用［9］，总之，随着研究开发的深入，新型静脉补铁剂的临床应用不良反应呈明显减少趋势，静脉补铁治疗方式得到了广泛的接受。静脉补铁剂的临床适应病症也有所拓展，如在肾脏疾病、肿瘤疾病、心脏病的治疗中，都有很好辅助治疗作用。静脉补铁剂未来有很好的研究发展空间。

［1］ De Benoist B，McLean E，Egli I，et al.Worldwide prevalence of anaemia 1993－2005［C］.Geneva：World Health Organization，2008.

［2］ 李国刚.静脉补铁在肾性贫血治疗中的应用［J］.国外医学（泌尿系统分册），2001，21（2）：51－53.

［3］ Michael B，Coyne DW，Fishbane S，et al.Sodium ferric gluconate complex in hemodialysis patients：adverse reactions compared to placebo and Iron dextran［J］.Kidney International，2002，61（5）：1830－1839.

［4］ Lyseng－Williamson KA，Keating GM.Ferric carboxymaltose：a review of its use in iron－deficiency anaemia［J］. Drugs，2009，69（6）：739－756.

［5］ National Kidney Foundation Anemia Work Group.NKFDOQIclinical practice guidelines for the treatmentof anemia of chronic renal failure.National Kidney Foundation－Dialysis Outcomes Quality Initiative［J］.Am JKidney Dis，1997，30（Suppl3）：192－240.

［6］ Wish JB.Intravenous Iron：not just for hemodialysis patients anymore［J］.Perit Dial Int，2008，28（2）：126－129.

［7］ Beguin Y，Maertens J，De PrijckB，et al.Darbepoietin－α andⅣiron administration after autologous hematopoetic stem cell transplantation：a prospective randomized multicentertrial［C］.San Francisco：American Society of Hematology，2008.

［8］ Anker SD，Comin Colet J，Filippatos G，et al.Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and Iron deficiency［J］.N Engl JMed，2009，361（25）：2436－2448.

［9］ Comin－Colet J，Lainscak M，Dickstein K，et al.The effect of intravenous ferric carboxymaltose on health－related quality of Life in patientswith chronic heart failure and I-ron deficiency：a subanalysis of the FAIR－HF study［J］. Eur Heart J，2013，34（1）：30－38.

Research progress and indications of intravenous ferric carboxymaltose

LIU Jin-xian1，LIWei-tao1，2，ZHANG Zai-zhong1，2，LIRong2，CHEN Shao-peng2
（1．Dongying Inspection Center for Food and Drug，Dongying 257091，China；2．Haike Group，Dongying 257067，China）

Iron－deficiency anemia and its symptoms affect people′s health seriously；the effect of oral iron therapy and tolerance are poorly.Compared with oral iron，Ferric carboxymaltose ismore effective，better tolerated.It has a significant effect in clinical use.Discovery and study of ferric carboxymaltose is becomingmore and more important.

Iron deficiency；Anemia；Intravenous iron

R973＋.3

A

2095－5375（2015）08－0475－003

刘晋仙，女，研究方向：药品检验，E－mail：1194682806＠qq.com