活血化瘀法治疗脑出血的实验研究进展

刘 泰，高玉广，张青萍

（1.广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023；2.广西中医药大学，广西南宁530001）

活血化瘀法治疗脑出血的实验研究进展

刘 泰1，高玉广2，张青萍1

（1.广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023；2.广西中医药大学，广西南宁530001）

脑出血具有高发病率、高死亡率、高致残率等特点，目前相当多的对脑出血的生理病理学机制的研究在进行着，近年来，研究发现活血化瘀法在脑出血后的生理病理变化过程中起着关键介导干预作用，能够促进脑出血后血管修复再生、减少脑含水量、保护脑神经功能，这些研究为活血化瘀法治疗脑出血提供了实验依据。

活血化瘀；脑出血；综述

脑出血是指自发性非外伤性脑组织出血，也称自发性脑出血，占急性脑血管病的20%～30%。由于其具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率和高医疗费用，故一直是医学界重点研究的病种。活血化瘀法是指活血通畅行血，消除淤血。常用的活血化瘀药物如川芎、桃仁、三七、赤芍、丹参、红花等。此类药物能行能散，擅长走散通行，能“上行头目”、“行瘀通血”、“通脉行瘀”等。近5年活血化瘀法治疗脑出血的实验研究取得了令人瞩目的成效，故将近况综述如下。

1 活血化瘀疗法治疗脑出血的基础理论

中医有“凡出血必离经，离经之血则为血瘀”之说。脑出血是气血逆上，损伤脑络，血行受阻，血渗出脉外，可归属中医之血证，可认为是髓海的“离经之血”［1］，淤血始终贯穿在脑出血发病过程中。脑出血后，血管壁破裂，局部血肿形成，血肿发生占位，微循环障碍，此外还有脑水肿、血肿周围缺血等病理改变，脑水肿在脑血肿的基础上形成，张仲景在《金匮要略》中提到：“血不利则为水，名曰血分”，于是活血化瘀法［2］在脑出血急性期得以使用。脑出血后形成淤血，“淤血阻络可致出血”，瘀之不去，脉络不通，有淤血则应该采用活血化瘀法，脑出血亦不例外［3］，因此应用活血化瘀法治疗脑出血，具有充足的理论基础。

2 实验研究

2.1 改善血肿周围血流灌注，促进神经功能恢复 脑内动脉壁薄弱而容易破裂，血管壁发生破裂，形成血肿，血肿压迫血管，造成局部血管闭塞，形成局部脑缺血状态，使得血肿周围的血流灌注较低［4］，从而加重脑细胞损伤。易智峰等［5］对治疗组和模型组脑出血模型的大鼠分别给予丹参川芎嗪、生理盐水治疗，对照组则不做任何处理，采用CT灌注成像进行脑组织血流灌注观察，结果与模拟组比较，治疗组各个时间点的局部脑血容量（rCBV）、血肿周围局部血流量（rCBF）均较低，平均通过时间（MTT）均显著增高，脑出血后低血流灌注得到了改善，治疗组和模型组的神经功能评分（Bederson评分）相比下，治疗组的评分明显降低，差异有统计学意义，丹参川芎嗪促进实验脑出血大鼠的脑神经的修复。贺燕等［6］则用抵挡汤治疗脑出血大鼠，观察对脑出血大鼠脑组织、血流灌注及神经功能的影响，结果治疗组各时间点亚组rCBV、rCBF比模型组低，MTT比模型组高，表明抵挡汤对脑出血后血肿周围组织血流灌注具有明显改善作用，治疗组Bederson评分显著低于模型组，对脑神经功能恢复具有促进作用。戴瑛等［7］采用三七总皂甙对脑出血模型大鼠治疗，设干预组、对照组和脑出血组，采用氢清除法测定脑血流，结果脑出血组与干预组脑血流量均比对照组低，干预组各个时间点脑血流值均比脑出血组高，表明三七总皂苷对脑出血后低血流灌注明显改善，从而促进脑神经功能恢复，所以活血化瘀药物能够改善脑出血后低血流灌注，进一步促进神经功能恢复。

2.2 降低脑组织含水量，使颅内压下降 脑出血后造成血肿，脑内血肿影响血管活性物质，使血肿周围脑组织形成水肿，脑出血后3～5 d达高峰，脑水肿导致颅内压升高，脑出血患者初期死亡的主要原因是颅内压升高，于是降低颅内压紧要任务是降低脑水肿状态。侯学寨等［8］通过灌胃分别给予水蛭活血散肿口服液，低、中、高剂量脑出血大鼠组给予水蛭活血散肿口服液低、中、高剂量治疗，模型对照组和假手术组均予等容积蒸馏水处理，通过剥离脑组织，计算脑组织含水量，发现水蛭活血散肿口服液低、中、高剂量组大鼠的脑组织含水量均较模型对照组低，差异有统计学意义，说明水蛭活血散肿口服液可明显减轻脑出血大鼠模型脑组织含水量。近年来，水通道蛋白（AQPs）被发现是与水通透有关的转运蛋白，而水通道蛋白－4（AQP－4）则大部分在脑组织中，脑出血后形成脑水肿时，AQP－4蛋白会明显增高［9］。崔向宁等［10］对脑出血大鼠予中药复方（泽泻、茯苓、石菖蒲等）治疗，结果活血组AQP－4表达明显低于模型组，表明活血类中药减轻大鼠脑组织水含量与减少AQP－4表达相关。吴向东等［11］则观察到逐瘀消肿合剂对脑出血大鼠的影响，进行各组脑组织含水量的比较，实验大鼠在脑出血3 d时，低剂量组与模型组的含水量比较无统计学意义，但是高剂量组的含水量明显低于模型组；在脑出血6天后治疗组高、低剂量组脑组织含水量均显著减少。表明活血化瘀药物能降低脑组织含水量，降低颅内压。

2.3 促进新生血管生成，修复损伤组织 脑出血后会有血管破裂损伤，也会有部分新生血管生成，血管内皮生长因子VEGF可以促进整合素的表达［12］，研究表明脑出血后VEGF表达升高［13］，在调控新生血管生成中起到了重要作用。刘宜峰等［14］用活血方（当归、川芎、桃仁、红花、赤芍、地龙）治疗脑出血大鼠模型，通过免疫印迹法（Western法）检测鼠脑VEGF表达，结果假手术组未见脑VEGF表达，模型组和活血组在造成脑出血模型后均有VEGF蛋白表达，模型组和活血组于21 d达到高峰，活血组第14～28天均高于模型组，结果提示活血法可明显增高实验脑出血大鼠的VEGF表达，从而促进微血管以及损伤组织的修复。吴季等［15］也利用活血方（当归、川芎、桃仁、红花、赤芍、地龙）灌胃治疗脑出血的大鼠，结果假手术组未发现整合素α5表达，而模型组和活血组均发现了整合素α5表达，在脑出血7、14、21、28 d时活血组的整合素表达均高于模型组，差异有统计学意义，表明活血方能促进整合素表达，从而促进新血管生成，修复微循环组织。阳鹤鹏等［16］也通过实验发现，活血组和模型组的脑出血1天后有促血管生成素－1（Ang－1）表达，而正常组和假手术组则没有Ang－1表达；模型组在21 d时Ang－1表达达高峰，随后开始下降，活血组表达高峰时间提前至14 d，至21 d仍维持较高表达水平；各组在28 d均明显减少，活血组自4 d开始明显高于模型组，并且提前于14 d达到高峰，Ang－1是一种内皮细胞特异性促血管生成因子，活血化瘀法促进Ang－1表达，从而促进血管生成。

2.4 抑制凝血酶活性，保护血肿周围神经 有学者从抗凝血酶角度对活血化瘀法治疗脑出血提出新认识，凝血酶是导致脑出血后脑组织受损的重要因素，凝血酶［17］可致脑水肿、炎性反应、癫痫等，因此抑制凝血酶活性对治疗脑出血起着非常重要的作用。水蛭素具有抑制凝血酶活性的作用，魏秀娥等［18］采用重组的水蛭素治疗脑出血大鼠，正常对照组没有炎症细胞浸润，干预组和模型组血肿周围均有炎症细胞浸润，干预组炎症细胞浸润比模型组小。陈柏林等［19］也利用活血组方（当归、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花）治疗胶原酶诱导的脑出血大鼠，通过Western blot检测鼠脑凝血酶敏感蛋白－1（TSP－1）表达，结果正常组和假手术组无TSP－1表达，模型组和活血组在各时间点均有TSP－1表达，脑出血4 d时，模型组TSP－1表达达到高峰，而此时活血组TSP－1表达比模型组低，说明活血组能抑制TSP表达，从而抑制凝血酶活性。崔桂云等［20］通过立体定位技术向实验大鼠注射凝血酶，造成凝血酶模型，此时血肿周围白细胞介素－1β（IL－1β）表达提高，凝血酶组和凝血酶＋水蛭组IL－1β阳性细胞数明显高于假手术组，差异有统计学意义，凝血酶＋水蛭素组各时间点的IL－1β阳性细胞数明显低于凝血酶组，表明水蛭素能抑制凝血酶活性，减少凝血酶引起的级联反应。上述表明，活血化瘀能抑制凝血酶的活性，减轻脑水肿、炎性反应等，从而保护血肿周围神经。

2.5 减少细胞凋亡，保护脑组织 脑出血后细胞凋亡与脑出血愈后康复紧密相关，减少脑出血后细胞凋亡［21］，能减轻脑组织损害，增进神经功能修复。杨云芳等［22］采用蛭龙活血通淤胶囊灌胃治疗脑出血大鼠，结果假手术组未见大量凋亡细胞，模型组和蛭龙活血通淤胶囊组有较多的凋亡细胞，蛭龙活血通淤胶囊3个不同剂量组在各个时间点的细胞凋亡均比模型组显著减少，表明蛭龙活血通淤胶囊能减少细胞凋亡，从而减少脑出血后脑组织损伤，对神经恢复具有促进作用。张德绸等［23］观察三七对脑出血大鼠细胞凋亡的影响，通过TUNEL检测细胞凋亡，发现假手术组未见大量细胞凋亡，ICH组和三七干预组则有明显的细胞凋亡，脑出血3 d时，细胞凋亡达到高峰，但是三七干预组在各个时间点的细胞凋亡均比ICH明显降低，差异有统计学意义，表明活血化瘀药能抑制脑出血后细胞凋亡，保护脑组织，促进神经功能恢复。

3 小结

上述研究表明活血化瘀法治疗脑出血有着丰富的理论基础，它是通过改善脑出血后低血流灌注、消除脑水肿、促进新生血管生成、减轻神经毒性，减少脑组织损伤，保护脑神经，作用机制复杂而多样，为治疗脑出血开辟了一条新途径，但是探索运用活血化瘀合适时机的研究甚少；缺乏用药时间窗、用药剂量、治疗疗程方面的研究；另外活血化瘀法预防脑出血再出血研究未见涉及；所以今后要在此方面进行深入研究，寻找出合适、高效、安全的治疗方案。

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Experimental study on promoting blood circulation to remove blood stasis in treating cerebral hemorrhage

LIU Tai1，GAO Yu-guang2，ZHANG Qing-ping1
（1．The First Affiliated Hospital of GuangxiMedical University，Nanning 530023，China；2．Guangxi University of Chinese Medical，Nanning 530001，China）

Intracerebral hemorrhage has high incidence and high mortality and high morbidity，there has a lot of researchs on the physiologicaland pathologicalmechanism ofbrain hemorrhage.In recentyears，the study found thatpromoting blood circulation to remove blood stasismethod in the process of physiological and pathological changes after intracerebral hemorrhage intervention plays a keymediating effect，it can promote vascular repair regeneration after cerebral hemorrhage，cerebralwater content，protect brain nerve function.These studies for promoting blood circulation to remove blood stasis method provides a basis for the treatment of cerebral hemorrhage.

Blood circulation；Cerebral hemorrhage；Review

R285.5

A

2095－5375（2015）08－0472－003

广西基金项目资助（No.2013GXNSFAA019125）

刘泰，男，主任医师，教授，研究方向：神经系统疾病，特别是脑血管疾病的中西医结合临床、科研和教学工作，E－mail：liutai590216＠163.com

张青萍，男，副主任医师，研究方向：神经系统疾病，特别是脑血管疾病的中西医结合临床、科研和教学工作，Tel：0771－5848502，E－mail：wss1969＠126.com