GLP－1受体激动剂和DPP－4抑制剂在糖尿病治疗中的研究进展

李 娜，李 峰

（济宁市第一人民医院内分泌科，山东济宁272011）

GLP－1受体激动剂和DPP－4抑制剂在糖尿病治疗中的研究进展

李 娜，李 峰

（济宁市第一人民医院内分泌科，山东济宁272011）

随着肠促胰素的发现，胰岛α细胞及胰高血糖素样肽－1受体激动剂和二肽基肽酶－4抑制剂的研究逐渐成为新的糖尿病研究热点。本文旨在通过分析糖尿病状态下胰岛细胞病理生理变化及比较两类药物在临床应用中的疗效及安全性，为糖尿病患者，尤其是胰岛功能衰竭的患者提供此两类药物的一些应用指导。

胰高血糖素样肽－1受体激动剂；二肽基肽酶－4抑制剂；胰岛α细胞；糖尿病

1970年Unger发现1型糖尿病（type 1 diabetesmellitus，T1DM）患者在胰岛素缺乏的同时伴有胰高血糖素的异常升高；1981年Unger和Oric提出了糖尿病发病的“双激素学说”，认为糖尿病是由β细胞和α细胞功能共同异常所致，即胰岛素分泌相对减少，胰高血糖素相对增多的共同结果［1］，该学说已得到广泛认可及证实。研究发现，在2型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）患者胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗的同时往往伴有绝对或相对的空腹和餐后胰高血糖素的增高［2］。近年来随着胰高血糖素样肽－1（GLP－1）的发现及其广泛研究，人们发现GLP－1不仅能葡萄糖依赖性的作用于胰岛β细胞，也能作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素分泌［3］。同时GLP－1还有抑制胰岛β细胞凋亡、促进胰岛β细胞增殖及胰腺外作用［4］。由此研发出的GLP－1受体激动剂及二肽基肽酶－4（DPP－4）抑制剂已成为糖尿病治疗的热点。本文旨在通过对以上研究的总结，对糖尿病患者，尤其胰岛功能严重受损甚至衰竭患者在此两类药物选择上给予一些提示。

1 糖尿病状态下胰岛细胞病理生理变化相关研究

胰岛细胞包括α、β、δ、PP细胞4种，其中胰岛α细胞和β细胞约占细胞总数的90%以上，而且胰岛素及胰高血糖素这两种对血糖影响最大的激素分别主要由胰岛素β细胞及α细胞分泌。以往关于胰岛β细胞的研究较多，遗传因素与糖、脂毒性、胰岛淀粉样多肽、晚期糖基化终末产物及炎性因子可造成胰岛β细胞的损伤或凋亡已得到大量基础或临床试验证实，在此不做赘述。但对于胰岛α细胞的研究相对较少，本文主要概述胰岛α细胞及其与β细胞的相关研究。

Abdul－Ghani等［5］发现，随着血糖的升高，对胰高血糖素分泌的抑制作用逐渐减弱，表明高血糖对胰岛α细胞存在糖毒性。胰岛α细胞分泌的胰高血糖素是胰岛素的主要拮抗激素，在低血糖时释放，通过增加肝糖原输出，在维持血糖稳定中具有至关重要的作用。T1DM和病程较长的T2DM患者胰岛α细胞对低血糖的分泌反应受损，将大大增加严重低血糖的发生率，特别是应用胰岛素治疗的糖尿病患者［6］。另外，胰高血糖素分泌抑制不足是T2DM及糖耐量异常（Impaired Glucose Tolerance，IGT）患者餐后血糖明显升高的一个重要原因［7］。目前研究表明，糖尿病患者的胰岛α细胞功能存在明显的异常：①胰岛素／胰高血糖素比例失衡；②对葡萄糖刺激反应减弱；③α细胞的胰岛素抵抗；④α细胞与β细胞凋亡［8］。

另外，有研究发现，在糖尿病发展过程中胰岛α细胞量不断增加，期间α细胞增殖和凋亡未发生明显变化，其细胞量的增加主要源于胰岛α细胞的新生，而胰岛α细胞的新生与胰岛β细胞的转化密切相关［9］。但目前有关糖尿病状态胰岛α细胞量变化及机制研究较少，结论尚有争议，亦无系统性实验数据支持，有待进一步探索。同时一系列研究发现，胰岛中各种内分泌细胞的可塑性很大。处于内分泌前β细胞分化阶段的未分化细胞具有向胰腺α、δ、PP细胞多向分化的能力，同时胰岛α和β细胞在转录因子调控下可相互转化，其中Talchai等［10］提出β细胞的去分化是导致β细胞功能衰竭的重要致病机制；α细胞也可作为β细胞的祖细胞，在β细胞受损情况下分化为β细胞［11，12］。但上述研究均为动物实验，人类糖尿病是否存在上述改变尚不明确，有待进一步研究。

由此我们可以看出，改善α细胞功能紊乱，降低胰高血糖素的水平或作用，调控α及β细胞间的转化可成为糖尿病治疗的新靶点。

2 GLP－1受体激动剂及DPP－4抑制剂在糖尿病治疗中的分析对比

2.1 二者在糖尿病治疗中的优势 GLP－1是一种主要由远端回肠、直肠和结肠的L细胞分泌的含有30个氨基酸的多肽激素，具有葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌作用，能够被DPP－4所降解并灭活。其广泛分布于胰腺β、δ细胞、胃小凹和小肠黏膜以及心、肺、中枢神经系统。DPP－4是一种位于细胞表面的丝氨酸肽酶，广泛存在于血浆、胃肠道、肾脏、淋巴结和结缔组织等体内组织中，其中肾脏最多。GLP－1最主要优点：一是具有葡萄糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，从而避免了低血糖危险；二是阻止胰岛β细胞退化，刺激β细胞的增殖和分化，理论上说可从根本上延缓糖尿病病程的进展。此外还可抑制胰高血糖素分泌［13～15］，增加饱腹感、延缓胃排空［16，17］。

研究显示，无论胰岛β细胞功能如何，不同病程的T1DM患者在进餐后肠促胰素分泌反应与非肥胖健康对照差异无统计学意义，但与健康对照相比，T1DM早期患者的肠促胰素效应明显减弱［18，19］。在现有的GLP－1受体激动剂及DPP－4抑制剂治疗T1DM患者的小样本临床试验或个案报告中，可以看到两药均能够在不增加低血糖风险的情况下，进一步优化T1DM患者的血糖控制，同时减少胰岛素用量［20］。但是目前关于GLP－1受体激动剂和DPP－4抑制剂对于T1DM患者胰岛β细胞功能影响的试验研究样本数量较小、干预时间短，缺乏大样本长期干预的结果，故两种药物治疗T1DM的有效性和安全性还有待进一步研究证实。

同时两种药物在T2DM中的临床实验研究近年来明显增多，可看到糖尿病患者明显的获益，参见后面二者临床应用中的比较。此外，由于GLP－1受体激动剂可改善β细胞功能，有些DPP－4抑制剂也可产生类似变化，所以两药理论上可延缓T2DM进展的可能，有待研究证实。目前只有艾塞那肽有相对长期数据，用艾塞那肽治疗3年可改善β细胞功能，即使停用1个月仍有此种效果［21］。

2.2 二者在糖尿病治疗中的多方面对比 GLP－1受体激动剂和DPP－4抑制剂重建了生理性胰岛素／胰高血糖素比值，具有显著的临床疗效［22］。在降低糖化血红蛋白方面，GLP－1受体激动剂的作用优于DPP－4抑制剂中的西格列汀，GLP－l受体激动剂中利拉鲁肽的作用优于艾塞那肽［23］；在降低体重方面，与其它降糖药相比，GLP－l受体激动剂可以更好地减轻患者体重，而DPP－4抑制剂则有利于维持体重［23］；在心血管影响方面，与DPP－4抑制剂相比，GLP－1受体激动剂可以进一步改善心血管标志物（如血压和血脂）水平［23］。艾塞那肽与西格列汀比较，二者带来相近的空腹血糖降低，但餐后血糖在艾塞那肽组降低更显著［24］；需要注意的是，这两种药物联合磺脲类药物，低血糖发生风险显著增加，而分别联合二甲双胍和甘精胰岛素时，均没有发生严重低血糖事件，由于两药低血糖的发生风险小，因此相比其他降糖药物更适合低血糖昏迷和严重低血糖人群［23］。虽然目前临床应用中GLP－1受体激动剂和DPP－4抑制剂安全性和耐受性良好，但用于起始治疗还需谨慎［23］：与艾塞那肽组相比，利拉鲁肽组患者恶心症状发生率相当，但持续时间较短［23］；目前研究中两种药物尚未出现导致急性胰腺炎情况。

此外，由于GLP－l受体激动剂需要皮下注射治疗及出现胃肠道副反应，临床使用中病人的依从性受到影响，而DPP－4抑制剂是口服给药，具有使用方便的优势。虽然GLP－1受体激动剂和DPP－4抑制剂的价格高于大多数降糖药物，但是同时要考虑治疗的其他方面和间接成本。两者最关键的是其具有葡萄糖依赖性，能够最大程度地降低低血糖发生的风险，使患者更容易接受治疗，也可降低如发生低血糖带来的间接成本。虽然两者可使糖尿病患者有明显的获益，但同时也要考虑其他可能存在的影响用药的不利因素。对于GLP－1分泌功能受损的患者，两者的疗效比较有限。DPP－4在体内广泛存在，除了降解GLP－1，还可降解多种物质如神经肽Y、P物质和趋化因子等，它们的抑制会引起血压升高，神经源性炎症反应和过敏反应等等。不过这些副作用在目前临床中还未发现，有待观察。

综上，可以看出两种药物在糖尿病治疗中的应用有着很好的前景，但同时长期应用的疗效及安全性有待进一步临床试验观察。

3 两药是糖尿病患者尤其胰岛功能衰竭患者的不错选择

由于以往T2DM的主要病理机制就是胰岛素抵抗加胰岛素分泌不足的观点已普遍认同，临床治疗时除噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZDs）（该类药物不仅能改善高脂饲养引发的SD大鼠外周胰岛素抵抗，而且能抑制α细胞的增生，使胰高血糖素水平及α细胞胰高血糖素mRNA表达量明显降低［25］）、GLP－1受体激动剂、DPP－4抑制剂外大部分降糖药物，主要靶向于以上两方面。一部分患者可以达到治疗目标，但相当一部分患者仍然难以获得良好的血糖控制。同时T1DM发病机理主要关注于大部分胰岛细胞被自身免疫破坏导致胰岛素的绝对不足，其他可能参与原因或诱因研究极少，理论上只要补足胰岛素就可以纠正糖代谢的紊乱，但临床中并非如此。

而且在糖尿病治疗中低血糖非常常见，尤其胰岛素应用中，此外还有所谓“脆性糖尿病”个体的存在。尤其完全丧失β细胞功能的患者，血糖波动大，对低血糖的反应差，其胰岛素治疗常受到低血糖风险的限制，血糖控制难以达标，并发症容易进展。此外，随着T2DM病因研究的逐渐深入，其病因已从熟知的“胰岛β细胞的分泌缺陷、肝糖原输出增加和肌肉组织葡萄糖摄取减少”3方面扩展到包括“脂代谢紊乱、肠促胰素效应减弱、胰岛α细胞分泌胰高糖素增多、肾小管对葡萄糖的重吸收增加、下丘脑对血糖的调控紊乱”等在内的“八重奏”［26］。

所以在此种研究背景下，基于目前糖尿病发病的复杂性，往往需要联合多种不同作用机制的药物，才能更好地控制血糖。其中对于胰岛功能严重受损甚至衰竭患者，同时兼顾调节α细胞或胰高血糖素的药物如GLP－1受体激动剂和DPP－4抑制剂应用将有较大获益（TZDs虽也有此种作用机制，但其副作用及禁忌症较多，限制了其部分临床应用）。肠促胰素治疗药物特有的药理和临床特性使其成为了糖尿病治疗的新选择，尤其是胰岛功能严重受损甚至衰竭者带来了可能更好控制血糖的新希望，但还需要进行更多的研究来验证这些药物的长期疗效和安全性。

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Research progress on GLP－1 receptor agonis and DPP－4 inhibitor in treatment of diabetes

LINa，LIFeng
（Department of Endocrinology，Jining No．1 People′s Hospital，Jining 272011，China）

Along with incretin was found，the researches on glucagon－likepeptide－1（GLP－1）receptor agonist and dipeptidylpeptidase－4（DPP－4）inhibitor have been coming to be the new hot area of researches on diabetes.The article analyzed the pathophysiologic changes of islet cells under the diabetic state，and compared the therapeutic effectand security of GLP－1 and DPP－4，in order to provide the reference for chosing GLP－1 and DPP－4，especially for those whose pancreatic islet had nonfunction.

GLP－1 receptor agonis；DPP－4 inhibitor；Isletα－cell；Diabetes

R977.1＋<5 文献标识码：A class="emphasis_bold">5 文献标识码：A 文章编号：2095－5375（2015）08－0477－0045 文献标识码：A

2095－5375（2015）08－0477－004

A 文章编号：2095－5375（2015）08－0477－004

李娜，女，研究方向：内分泌及代谢病，E－mail：nalee918＠163.com

李峰，男，主任医师，研究方向：内分泌及代谢病，Tel：18653703685，E－mail：lifeng135＠sina.com