缺血后适应心脏保护作用的影响因素研究进展

郭靖，王涛综述 姜志安审校



综 述

缺血后适应心脏保护作用的影响因素研究进展

郭靖，王涛综述 姜志安审校

急性心肌梗死；缺血再灌注损伤；缺血后适应；经皮冠状动脉介入

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.04.033

缺血后适应(ischemic postconditioning， IPost)，即冠状动脉再灌注开始时对其进行短暂、重复的开通及再闭过程，随后恢复冠状动脉血流，可提高心肌对缺血的耐受性。这一概念由Zhao等[1]首先提出，他们利用狗的急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)模型，在持续再灌注之前给予心脏连续3次30 s再灌注/30 s再缺血，发现可明显减少心肌梗死面积(infarct size，IS)。此后，众多学者已证实IPost可显著降低心肌IS及水肿程度、改善心脏功能、抑制再灌注心律失常、减少无复流或微血管栓塞[2～5]，但亦有学者得出阴性结果[6～8]。IPost实施方案、缺血时间、冠状动脉血流分级、伴随疾病等均可对其心脏保护作用产生很大影响。现就IPost心脏保护作用的影响因素作一综述，希望能为其临床应用提供参考。

1 实施方案

1.1 时间窗 Kin等[9]利用大鼠的活体模型进行研究，发现只有再灌注开始时进行IPost才能产生心脏保护作用，如果再灌注1 min后行IPost，其心脏保护作用消失。Yang等[10]对兔的研究发现，再灌注开始30 s时实施IPost有效，10 min后无效。大量研究表明，IPost的心脏保护作用与实施的时间窗密切相关，再灌注后短期内尤其是1 min内的IPost才能产生确切的心脏保护作用，这就要求在临床研究和实践中必须尽早实施IPost。

1.2 操作部位及支架置入方式 Staat等[11]实施IPost时将球囊置于支架近心端。Freixa等[7]及Hahn等[8]均在病变部位进行IPost操作，而该部位血栓负荷较重，易引起远端血管栓塞，加重心肌损伤，这可能是试验获得阴性结果的原因之一。

Zhou等[12]的Meta分析表明，将IPost应用于直接支架术可取得更显著的心脏保护效果。POST研究[8]中只有13.4%的患者应用了直接支架术，这可能是该研究获得阴性结果的另一原因。

1.3 再灌注/再缺血的循环次数 Schwartz等[6]利用猪的AMI模型进行研究，再灌注开始时予其3次30 s再灌注 /30 s再缺血循环并未减少IS；随后Iliodromitis 等[13]发现，给予4次同样的循环亦不会对猪产生心脏保护作用，而8次则可明显减少心肌IS。Yetgin等[14]回顾分析了634例行直接经皮冠状动脉介入(primary pereutaneous coronary intervention, PPCI)的首次急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者，发现4次及以上循环与1～3次循环相比，降低肌酸激酶峰值、心肌IS的作用更显著。以上研究表明，再灌注/再缺血的循环次数对IPost的心脏保护作用也可产生很大影响，但是最佳方案仍未确定，今后需要更多大规模临床试验的指导。

1.4 再灌注/再缺血的持续时间 研究表明，IPost每次再灌注/再缺血时间，在心率快、代谢率高的小型动物(如小鼠与大鼠)为5～10 s/5～10 s，较大动物(如狗、兔、猴、猪)为30～60 s/30～60 s，在人类为30～90 s/30～90 s。最近Zhang等[15]对大鼠的IPost研究发现，与缺血再灌注组相比，再灌注递减组(GDR组，每次再灌注/再缺血持续时间分别为30 s/10 s、25 s/15 s、15 s/25 s、10 s/30 s)、等时间组(ER组，每次再灌注/再缺血持续时间均为20 s/20 s)、再灌注递增组(GIR组, 每次再灌注/再缺血持续时间分别为10 s/30 s、15 s/25 s、25 s/15 s、30 s/10 s) 均有心脏保护作用，GIR 组作用最显著，其次为ER组，再次为GDR组。这就提示每次再灌注/再缺血持续时间不同，IPost效果亦有所差异，今后的研究应该注意这一因素。

2 缺血时间

缺血时间过长或过短都不利于IPost发挥作用。缺血时间过长，相应区域心肌彻底坏死，即使行IPost也于事无补；缺血时间过短，心肌梗死在IPost过程中不断进展，反而会加重损伤。杨伟等[16]比较AMI后6 h内和6～12 h IPost对PCI疗效的影响，发现AMI后6 h内实施IPost能更有效地缩小心肌梗死面积、减少无复流和主要心脏不良事件的发生。Skyschally等[17]发现对缺血198～411 min的患者实施IPost可获得更好的心脏保护效果。

3 冠状动脉血流分级

Roubille等[18]进行的一项多中心随机单盲对照研究共纳入99例心肌梗死溶栓试验(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)血流分级为2～3级的STEMI患者，随机分为IPost组与对照组。IPost组在罪犯病变处行直接支架术后1 min内，继续用球囊进行4个周期的1 min充盈/1 min回缩后均恢复持久再灌注，而对照组仅行直接支架术。结果显示，与对照组相比，IPost组心肌IS并未减少。Thuny等[2]的研究选择了50例TIMI血流分级为0～1级的STEMI患者，随机分为IPost组与试验组，对2组患者的处理与Roubille等[18]相同，之后利用心脏核磁共振成像对2组患者心肌IS及水肿程度进行评估，发现IPost组心肌IS、水肿程度及CK峰值水平较对照组均明显下降，说明IPost对TIMI血流为0～1级的STEMI患者有显著的心脏保护作用。上述研究表明冠状动脉血流状况对IPost试验效果亦有一定影响。

4 伴随疾病

大部分动物实验是在年轻健康的心脏中完成的，而临床中多数患者都有心肌肥厚、高血压、高脂血症、糖尿病等伴随疾病，这些因素都可能影响IPost的心脏保护作用。

Wagner等[19]发现，IPost可明显减少血压正常大鼠的心肌IS，对高血压合并心肌肥厚的大鼠却无效。Wu等[20]对血脂正常大鼠、高胆固醇血症大鼠分别进行研究，发现IPost可明显减少前者的心肌IS及细胞凋亡数量，而对后者的心脏保护作用消失。因此需要进一步研究IPost是否适用于高血压、心肌肥厚、高胆固醇血症及动脉粥样硬化患者。

张庆华等[21]选择67例首发STEMI的患者(其中32例合并糖尿病，35例不合并糖尿病)，均于PCI术中实施IPost；对照组37例首发STEMI的患者行常规PCI。研究显示与对照组相比，IPost组术后3个月左室射血分数明显升高，肌酸激酶及B型肌酸激酶同工酶峰值水平、严重心律失常和梗死后心绞痛的发生率、术后3个月左心室容积均降低。与不合并糖尿病的IPost组相比，上述各指标在合并糖尿病的IPost组的改善程度较小。这一临床研究证实IPost对心脏有保护作用，但对合并糖尿病的患者作用减弱。

5 药物

多种药物均可能通过改变细胞信号转导影响IPost的心脏保护作用[22]。Csont等[23]发现，IPost可明显降低不耐受硝酸甘油大鼠的离体心脏梗死IS，而对耐受硝酸甘油大鼠离体心脏的保护作用消失。Fan等[24]研究表明，IPost对接受他汀类药物短期治疗(再灌注时给予阿托伐他汀50 μmol/L)的大鼠具有明显的心脏保护作用，可显著降低心肌IS、改善心脏功能；而对接受他汀类药物长期治疗(阿托伐他汀10 mg/kg/d，持续2周)的大鼠却无此类作用。近年来引起广泛关注的重组人脑利钠肽等药物后适应也可起到一定的心脏保护作用[25]。因此需要进一步研究药物与IPost的相互作用及相关机制。

6 性别及年龄

IPost的心脏保护作用在不同性别、年龄的个体中亦有所差别。Somers 等[26]对小鼠进行研究，发现除循环次数外，年龄对IPost实验效果亦有一定影响，与14～16周的小鼠相比，IPost对18～20周的小鼠心脏保护作用更弱。Zhou等[12]的Meta分析表明IPost对年轻、男性患者的保护作用更为显著。

7 展望

IPost的影响因素众多，作用机制尚不完全明确，最佳实施方案亦无定论。在今后的研究中应进一步明确其机制，考虑到实施方案、患者自身状况等因素的影响，制定出相对合理的实施方案。如果IPost的心脏保护作用能得到大规模临床试验的证实并广泛应用于临床，将会大大减少缺血再灌注损伤，更大程度地挽救濒死心肌，使AMI患者获得最大收益，为人类健康事业的发展做出贡献。

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050051 石家庄，河北医科大学第三医院心血管二科

姜志安，Email：doctorjiangzhian@163.com

2014-12-29)