光动力治疗在皮肤疾病中的应用价值

徐蕾综述 柏冰雪审校



综 述

光动力治疗在皮肤疾病中的应用价值

徐蕾综述 柏冰雪审校

光动力治疗；5-氨基酮戊酸；皮肤疾病

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.04.034

光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)是一种利用光敏剂进入体内后在肿瘤组织中聚集，并在激光照射下被激发，产生活性氧，特别是单态氧，进而导致细胞受损乃至死亡的光化学反应。随着治疗技术的日趋成熟，PDT逐渐发展为对疾病诊断和治疗有帮助的新技术。目前，光动力疗法已经成为皮肤科的主要治疗手段，已经逐渐应用在多种皮肤疾病的治疗中，包括皮肤肿瘤、炎性皮肤病、微生物性皮肤病，现就其在皮肤疾病中应用价值作一综述。

1 光动力治疗的原理

PDT是20世纪70年代末问世，而近几年新发展起来的一种以光敏剂、光和氧的相互作用为基础的疾病治疗手段。在特定波长的光或激光照射下激发光敏剂，产生单态氧或其他自由基，发挥光动力学效应，使有机体细胞或生物分子发生机能或形态变化，严重时导致细胞损伤和坏死作用，使肿瘤细胞的生长受到干扰并导致其死亡，而对正常组织的损伤降至最低[1]。近几年，光动力治疗也日趋成熟，而光敏剂的应用增加了光动力治疗的选择性和疗效，与常规的光动力治疗相比，其优点更加突出。光敏剂是一种特殊的化合物，它能吸收光子并将能量传递给其他不吸收光子的分子，从而引发光化学反应破坏病变细胞。目前，光动力疗法在皮肤科领域应用广泛，而应用最多的光敏剂是5-氨基酮戊酸(aminolevulinic acid，ALA)，它是一种卟啉前体，一般外用后3～4 h照射。而常见的光源有氦氖激光、氩离子染料激光(630 nm)、非连续性激光、脉冲激光等，可出现局部灼热感、红斑、疼痛不良反应。禁忌证包括患有皮肤卟啉病、系统性红斑狼疮、光敏感皮肤病以及对光敏剂过敏的人群。目前，据国内外文献报道，在Bowen病、基底细胞癌、鳞状细胞癌等皮肤恶性肿瘤中应用PDT疗效很显著[2]，而近几年研究显示，在癌前期皮肤病、炎性皮肤病以及某些微生物性皮肤病的相关治疗中，光动力治疗起到至关重要的作用。

2 光动力治疗与肿瘤

2.1 鲜红斑痣 鲜红斑痣又称毛细血管扩张痣，是常见的先天性毛细血管畸形，出生时即可存在，好发于颜面和颈部，其他部位也可发生。初期皮损为红色斑疹或斑片，一般形态不规则。而且随着年龄增长颜色逐渐加深，如果不治疗，一般不会自然消退。目前关于本病的治疗较困难，国内外学者已经尝试很多治疗方法，包括植皮、冷冻、同位素、外用药等。但这些方法都存在一定缺陷，而近几年有学者将PDT应用在鲜红斑痣的治疗上，达到了显著的疗效。Zhang等[3]选取3～10岁患有面部紫色或红色鲜红斑痣的儿童作为受试人群，分为A、B组，2组光的波长都在585 nm，A组采用脉冲染料激光治疗，B组采用光动力治疗，结果显示B组的有效率(25%)显著高于A组(10.9%)。这表明PDT在儿童面部鲜红斑痣的治疗上安全性和有效性良好。这可能与光敏剂通过血液后，被血管内皮细胞快速吸收，并且能够破坏畸形的毛细血管有关，但是其具体机制仍有待研究。

2.2 瘢痕疙瘩 瘢痕疙瘩是皮肤内结缔组织过度增生所引起的良性皮肤肿瘤，常继发于某些皮肤损伤。目前治疗方法包括X线放射治疗、糖皮质激素皮损内注射，以及手术治疗和外用药等。但是手术切除后，其复发率仍然达到50%，Ud-Din等[4]将20例瘢痕疙瘩患者分为3组，3组包括新形成的瘢痕、手术后遗留的瘢痕、原有瘢痕手术切除后复发的瘢痕。结果显示经过1～3周的PDT治疗后，仅有1例患者效果不明显，其余患者瘢痕组织变软，并且颜色变浅，在9个月的随访中，未有复发者，并且并发不良反应的患者很少。光动力治疗减少了局部血液循环，阻止胶原蛋白形成，从而使皮肤柔韧度增加。研究表明PDT在治疗瘢痕疙瘩上效果明显，很有可能成为今后治疗瘢痕疙瘩的新疗法[5]。

2.3 光化性角化病 光化性角化病是皮肤长期暴露在日光下所引起的一种癌前期病变，临床上以干燥、萎缩、脱屑为主要特点。部分患者可发展为黑素瘤皮肤肿瘤。找到有效治疗光化性角化病的方案很难，近年来研究显示，应用ALA光敏剂的光动力治疗和红光或蓝光联合应用治疗光化性角化病取得很好的临床疗效，但是光动力疗法和红光联合会使机体出现免疫抑制，从而增加皮肤的患癌率，故蓝光联合PDT近几年应用更广泛。Ramaswamy等[6]研究经过蓝光联合PDT治疗光化性角化病1个月后，81%的光化性角化病患者临床症状减轻，并且组织病理学表现逐渐恢复正常。PDT可通过光激活光敏剂来选择性破坏非典型细胞，可减少光化性角化病的复发，降低向恶性皮肤肿瘤的发展率。

2.4 基底细胞癌(basal cell carcinoma,BCC) 基底细胞癌又称基底细胞上皮瘤，发生在皮肤基底细胞层，分化较好，生长较缓慢，有局部破坏性。目前关于BCC的治疗方法有Mohs显微外科手术、放射疗法、电烧灼、激光以及局部外用咪喹莫特、维A酸霜、5-氟尿嘧啶软膏。而近几年PDT认为是治疗浅表型以及基底浸润厚度<2 mm的BCC的最佳治疗方法。PDT较手术创伤小且疼痛感低。并且可以重复治疗，适用范围广。Osiecka 等[7]认为将PDT与咪喹莫特联合应用在结节溃疡型BCC中，其效果相比单用咪喹莫特完全缓解率增加了15%。Fernández-Guarino等[8]评估6年191例BCC患者应用PDT治疗后的临床疗效，结果显示完全缓解率达到95%。随着近几年PDT在BCC中的应用越来越多，将成为预防皮肤癌的一个有价值的选择。

2.5 鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC) 鳞状细胞癌又称棘细胞癌，是一种发生于上皮细胞的肿瘤，目前的治疗方法包括手术切除(Mohs手术)、冷冻疗法、电灼烧、局部治疗(5-氟脲嘧啶和咪喹莫特)、放射治疗和PDT疗法。但是PDT对于原位性鳞状细胞癌有效，而对于侵入性鳞状细胞癌疗效不明显[9]。甲基氨基酮戊酸(methyl aminolevulinate，MAL)被用作治疗BCC的光敏剂。Fargnoli等[10]报道1例下唇鳞状细胞癌的患者经过PDT治疗后，皮损恢复正常，达到很好的美容效果，并且无复发。PDT对于原位鳞状细胞癌的治疗不仅可以减少创伤面瘢痕形成，还可以提高患者的生存质量。

2.6 原发性皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma，CTCL) CTCL也称为蕈样肉芽肿(mycosis fungoides，MF)，是T淋巴细胞起源的一种皮肤原发淋巴瘤。一些研究报道表明，MF经过5-氨基酮戊酸光动力治疗(ALA-PDT)后，病情可部分缓解或完全缓解。Quéreux等[11]曾报道经过PDT治疗6个月后，75% MF的斑片或斑块皮损逐渐减少并且部分痊愈。治疗MF的方案有局部外用药物、系统性药物治疗以及造血干细胞移植和生物治疗等。而PDT在治疗MF上可以达到很好的美容效果，并且局部反应较轻，仅有部分患者表现为疼痛、红斑和灼热感等。

2.7 其他肿瘤 国外文献报道[12]，PDT还可应用在卡波西肉瘤、乳房外paget病、皮肤B细胞淋巴瘤，由于其具有抗血管增生的作用，故还可应用在血管畸形等其他疾病中。

3 光动力治疗与炎性皮肤病

3.1 寻常痤疮 寻常痤疮是一种毛囊皮脂腺的慢性炎性疾病，发病主要与雄激素及皮脂增加、毛囊皮脂腺开口处过度角化、痤疮丙酸杆菌感染及继发炎性反应等原因有关。痤疮丙酸杆菌可以产生内源性卟啉(卟啉IX和粪卟啉III)，被一定波长的光源照射后，诱发形成单线态氧产生，导致痤疮丙酸杆菌的死亡[13]。对于寻常痤疮的治疗方法有水杨酸、局部应用维A酸类、过氧苯甲酰以及各种光疗。Ma等[14]调查低浓度ALA-PDT对于不同严重程度痤疮的治疗情况，共有397例严重程度在II～IV的患者参与调查，应用5%的ALA作为光敏剂，经历8周治疗时间，结果显示总有效率为82.1%，II～IV的治疗效率分别为71.6%，79.6%和88.2%。并且治疗效果在第8周时达到最好。表明PDT治疗的有效率随着痤疮严重程度的加深而逐渐增加，PDT为痤疮提供了新的治疗靶点。

3.2 酒渣鼻 酒渣鼻有时也被称为“青春痘”，但是其病理生理过程与痤疮不同。它是一种发生在颜面中部，以皮肤潮红、毛细血管扩张及丘疹、脓疱为主要表现的慢性皮肤病。当代常见的治疗方法有局部甲硝唑、外用壬二酸、口服四环素类，以及局部使用α-2肾上腺素受体激动剂。最近研究表明，发病机制可能与皮肤微生物引起机体发生免疫反应有关[15]。其中蠕形螨和表皮葡萄球菌被认为是常见的2种微生物。Li等[16]认为PDT可以减少葡萄球菌生物膜的能力，并且可以消灭蠕形螨，故对酒渣鼻有较好的治疗疗效。与痤疮不同，目前还没有明确证据能证明光动力疗法是治疗酒渣鼻最好的方法。有些患者在经过光动力治疗后会出现红斑加重等不良反应。

3.3 其他炎性皮肤病 有报道称化脓性汗腺炎的患者在应用MAL-PDT治疗后，效果极佳[17]。虽然也有个别出现不良反应。PDT还可应用在硬斑病以及光化性唇炎的治疗上[18]。

4 光动力治疗与微生物皮肤病

4.1 病毒性皮肤病 人乳头瘤病毒感染人体后可继发多种疾病，如疣、宫颈癌、生殖器鳞状细胞癌等。其中疣是病毒性皮肤病中最常见的类型。关于疣的治疗手段很多，有冷冻疗法、刮除术、手术切除、局部应用细胞毒性药物(5-氟尿嘧啶、二硝基氯苯)、二氧化碳激光、电灼烧等。然而，由于疣有易复发性，有研究显示PDT可以治疗各种疣并且不产生不良反应，对皮肤有极好的美容效果[19]。大大降低了其顽固性以及复发率。特别是针对尖锐湿疹的治疗，在国内外都取得很好的进展。并且PDT还可以应用在其他病毒性疾病，如传染性软疣病毒和单纯疱疹病毒。

4.2 甲真菌病 甲真菌病是由各种真菌引起的甲板或甲下组织感染性皮肤病。过去有研究证明股癣、足癣、趾间真菌病经过ALA-PDT治疗后，复发加重。然而，近几年一项临床试验发现[20]，在进行PDT治疗前，连续10 d使用尿素软膏，并且先进行红光治疗，随后应用20% ALA的PDT治疗3 h，结果显示治愈率可达到43.3%。由于甲真菌病主要是由红色毛癣菌感染所致，而红色毛癣菌对PDT敏感，故PDT对于甲真菌病有很好的治疗效果。

4.3 利什曼病 利什曼病是由利什曼原虫引起的人畜共患病，可引起人类皮肤及内脏黑热病。而皮肤利什曼病是其最常见的形式。主要是经过白蛉传播。国内外文献已经报道过几例PDT成功治疗皮肤利什曼病的病例。1例意大利的8岁女孩和澳大利亚的患者感染利什曼病后，经过PDT治疗后，症状基本缓解，并且安全性较高[21，22]。相对于抗生素治疗皮肤利什曼病来说，PDT更具有高效性。

4.4 其他感染性疾病 红癣是由棒状杆菌属的微细棒状杆菌引起，好发于皮肤皱褶部位，皮损主要损害为境界清楚的红斑。特点是表现为珊瑚红色荧光，这是由于细菌体内含有内源性卟啉。Darras-Verambre等[23]研究22例红癣患者中，经过PDT(未使用外源性光敏剂)治疗后，有3例患者的皮损完全恢复，而18例患者皮损部分恢复。而对于白色念珠菌感染的疾病中，PDT治疗无效。

光动力疗法目前在皮肤科的应用已经日益广泛，并且临床疗效也很显著，大量临床研究表明可以应用到皮肤肿瘤、炎性皮肤病、微生物性皮肤病和一些增生性皮肤病中。由于具有创伤小、毒性低、选择性好、适用性强、可重复治疗、可协同手术提高疗效、消灭隐性癌病灶以及保护容貌和重要器官功能的优点，故近几年已经成为皮肤科疾病治疗中新的选择方式，随着在皮肤科应用得到广泛推广，相信在皮肤科领域将具有更广泛的前景。

1 Kounen F, Gaide O.New light on skin photodynamic therapy[J]. Revue Medicale Suisse, 2014, 10(424): 754- 756.2 Bédane Ch.Photodynamic therapy in dermatology, other indications and perspectives[J].Ann Dermatol Venerol,2013,140(Supple 2):229-235.3 Zhang B,Zhang TH,Huang Z,et al.Comparison of pulsed dye laser(PDL)and photodynamic therapy(PDT)for treatment of facial port-wine stain(PWS)birthmarks in pediatric patients[J].Photodiagnosis Photodyn Ther,2014,60(5):563-567.

4 Ud-Din S,Thomas G,Morris J,et al.Photodynamic therapy: an innovative approach to the treatment of keloid disease evaluated using subjective and objective non-invasive tools[J].Arch Dermatol Res,2013,305(3):205-214.

5 Zheng Z,Zhu L,Zhang X,et al.RUNX3 expression is associated with sensitivity to pheophorbide a-based photodynamic therapy in keloids[J].Lasers Med Sci,2014,20(4):1-9.6 Ramaswamy P,Powers JG,Bhawan J,et al.Effective blue light photodynamic therapy does not affect cutaneous langerhans cell number or oxidatively damage DNA[J].Dermatologic Surgery,2014,40(9):979-987.7 Osiecka B,Jurczyszyn K,Ziókowski P.The application of Levulan-based photodynamic therapy with imiquimod in the treatment of recurrent basal cell carcinoma[J].Med Sci Monit,2012,18(2):PI5-PI9.

8 Fernández-Guarino M,Harto A,Pérez-García B,et al.Six years of experience in photodynamic therapy for basal cell carcinoma:results and fluorescence diagnosis from 191 lesions[J].J Skin Cancer,2014,50(4):55-57.

9 Morton CA,Szeimies RM,Sidoroff A,et al.European guidelines for topical photodynamic therapy part 1: treatment delivery and current indications - actinic keratoses, Bowen's disease, basal cell carcinoma[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27(5):536-544.

10 Fargnoli MC,Kostaki D,Piccioni A,et al.Photodynamic therapy for the treatment of micro invasive squamous cell carcinoma of the lower lip:a case report[J].G Ital Dermatol Venereol,2014,15(6):136-139.

11 Quéreux G,Brocard A,Saint-Jean M,et al.Photodynamic therapy with methyl-aminolevulinic acid for paucilesional mycosis fungoides: a prospective open study and review of the literature[J].J Am Acad Dermatol,2013,69(6):890-897.

12 Willey A,Anderson RR,Sakamoto FH.Temperature-Modulated photodynamic therapy for the treatment of actinic keratosis on the extremities:a pilot study[J].Dermatologic Surgery,2014,40(10):1094-1102.

13 Rai R, Natarajan K. Laser and light based treatments of acne[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2013，79(3):300-309.

14 Ma L,Xiang LH,Yu B,et al.Low-dose topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in the treatment of different severity of acne vulgaris[J].Photodiagnosis Photodyn Ther,2013,10(4):583-590.

15 Holmes AD.Potential role of microorganisms in the pathogenesis of rosacea[J].J Am Acad Dermatol,2013,69(6):1025-1032.

16 Li X,Guo H,Tian Q,et al.Effects of 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy on antibiotic-resistant staphylococcal biofilm:anstudy[J].J Surg Res,2013,184(2):1013-1021.

17 Schweiger ES,Riddle CC,Aires DJ.Treatment of hidradenitis suppurativa by photodynamic therapy with aminolevulinic acid: preliminary results[J].J Drugs Dermatol,2011,10(4):381-386.

18 Sotiriou E,Apalla Z,Chovarda E,et al.Photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid in actinic cheilitis: an 18-month clinical and histological follow-up[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2010,24(8):916-920.

19 Meziane M,Bettioui A,Krich S,et al.Giant and recalcitrant warts: successful treatment with photodynamic therapy[J].Pan Afr Med J,2013,16:40.

20 Sotiriou E,Koussidou-Ermonti T,Chaidemenos G,et al.Photodynamic therapy for distal and lateral subungual toenail onychomycosis caused by trichophyton rubrum: preliminary results of a single-centre open trial[J].Acta Derm Venereol,2010,90(2):216-217.

21 Calzavara-Pinton PG,Rossi MT,Sala R,et al.A retrospective analysis of real-life practice of off-label photodynamic therapy using methyl aminolevulinate (MAL-PDT) in 20 Italian dermatology departments. Part 2: Oncologic and infectious indications[J].Photochemical & Photobiological Sciences,2013,12(1):158-165.

22 Poeppl W,Oeser C,Grabmeier-Pfistershammer K,et al.Clinical findings and management of imported cutaneous leishmaniasis:Report of 14 cases from Austria[J].Travel Med Infect Dis,2013,11(2):90-94.

23 Darras-Vercambre S,Carpentier O,Vincent P,et al.Photodynamic action of red light for treatment of erythrasma: preliminary results[J].Photodermatol Photoimmunol Photomed,2006,22(3):153-156.

150081 哈尔滨医科大学第二附属医院皮肤科

2014-11-06)