运动对非酒精性脂肪肝脂联素受体后信号传导的影响

高珊珊，黄婉婷，闫旋飞，衣雪洁

（1.沈阳体育学院研究生部，辽宁沈阳110102；2.沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁沈阳110102）

运动对非酒精性脂肪肝脂联素受体后信号传导的影响

高珊珊1，黄婉婷1，闫旋飞1，衣雪洁2

（1.沈阳体育学院研究生部，辽宁沈阳110102；2.沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁沈阳110102）

肥胖是包括脂肪肝在内的多种病症致病的危险因素。肝脏是调节脂代谢的重要器官，脂质在肝脏的过度沉积是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的重要标志。脂肪组织分泌的脂联素（ADPN）是肥胖者体内唯一下调的脂肪因子，可通过与靶细胞膜上的受体（AdipoR）结合而激活腺苷酸活化激酶（AMPK）、过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）来调节肝脏的脂代谢，控制NAFLD的发生发展。上述各因子的表达水平直接影响到肝脏脂代谢的调节。运动减肥可明显减轻NAFLD程度，一旦停止运动可能会导致NAFLD的反弹，但具体机制并不清楚。因此，对肥胖、运动与ADPN及其受体后AMPKα、PPARα信号传导对脂肪肝及脂代谢的关系进行探讨，力图为肝脏脂代谢的分子作用机制、运动防治NAFLD的相关研究提供新的思路。

非酒精性脂肪肝；运动；ADPN；AMPK；PPAR

超重和肥胖是心血管系统疾病、糖尿病、脂肪肝等多种病症致病的危险因素之一，严重威胁着人类的健康及生活质量。肝脏是调节脂质代谢的重要器官，肝脏内脂质的过度沉积是非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFLD）的重要标志。相关研究表明NAFLD的发生、发展与脂肪组织关系密切。脂肪组织分泌的脂联素（Adiponectin，ADPN）是唯一的一种在脂肪容量增大时分泌减少的蛋白，也是肝脏中调节脂代谢重要的因子。ADPN发挥生物学效应需要其受体（AdipoR）参与。Adipo R后AMPKα、PPARα信号传导途径与肝脏的脂代谢关系密切，其中任何一个信号因子改变均将影响肝脏脂质的正常代谢。有研究表明，运动在减肥的同时可明显减轻脂肪肝程度、改善肝功能。也有报道显示，一旦停止运动可能会导致脂肪肝病的反弹，整个过程中AMPKα、PPARα途径起关键的调节作用。因此，笔者对肥胖、运动与ADPN及其受体后AMPKα、PPARα信号传导途径与脂肪肝及脂代谢的关系进行了探讨。

1 肥胖、运动与非酒精性脂肪肝

肝脏甘油三酯（Triglyceride，TG）的储积大于肝脏湿重的5%，或光镜下每单位面积肝实质细胞脂变比例大于30%，即可诊断为脂肪肝。我国脂肪肝病者多以NAFLD为主。NAFLD是一组在几乎不饮酒人群中，除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传性肝病等原因而发生的脂肪性肝病，其重要标志是肝脏内脂质的异常沉积，但发病机制尚未完全明确，脂代谢异常被认为是其最关键和基础的环节之一。目前国内外对于NAFLD的研究多集中在肥胖、代谢综合征（metabolic syndrome，MS）、胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）或药物干预等方面。

1.1 肥胖与NAFLD

很多研究发现肝内脂肪、内脏脂肪是与肥胖相关的MS的重要危险因素［1－2］，同时肝内脂肪与内脏脂肪密切相关，且与酒精相比，肥胖与脂肪肝的关系更为密切［3－5］。董双勇报道，超声检查显示非饮酒＋肥胖组的脂肪肝发病率（79.41%）高于非饮酒＋非肥胖组（14.63%）［6］。Bellonatni报道，肥胖人群脂肪肝的患病率较一般人群高4.6倍［7］。同时随着研究的扩展，有学者发现NAFLD不再是只属于成年人的疾病，也可见于肥胖青少年［8］，提示肥胖是NAFLD发病的重要危险因素之一。

1.2 运动与NAFLD

已有研究表明，运动可增加能量消耗，促进脂肪氧化分解，减轻体重。一些研究显示有氧运动可改善NAFLD。Gauthier报道，高脂饮食大鼠在8周跑台运动后（26 m／min，坡度10%，60 min／d，5 d／w），能有效降低高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性，提示运动能预防NAFLD的发生［9］。吴明方报道，16周有氧运动联合饮食控制能有效缓解IR，并有利于NAFLD的转归［10］。许寿生发现中低强度的健步走运动可有效降低血清TG、总胆固醇（total cholesterol，TC）、游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）和空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG），提高高密度脂蛋白胆固醇（High－density lipoprotein，HDL－C）的水平，调节糖脂代谢紊乱，降低了发生NAFLD的危险因素［11］，且显著改善了肝脏B超声像图［12］。杨敏丽也发现连续和间断运动对减少NAFLD和抑制高脂饮食引起的脂肪变性是有效的［13］。但相关研究多集中在运动预防NAFLD方面，对运动治疗脂肪肝、恢复性训练缓解NAFLD病程反弹的报道较少。

1.3 肝脏脂代谢的调节

肝脏是脂代谢的枢纽，参与到脂类的消化、吸收、分解、合成及运输的各个环节，是机体维持糖脂稳态和脂质代谢的主要组织器官。脂质代谢是人体三大物质代谢之一，通过脂肪的生成和分解共同维持机体的能量代谢平衡。与肝脏脂代谢相关的分子机制包括脂联素（ADPN）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等多种途径。其中ADPN是肝脏内调节脂代谢的重要细胞因子，其受体后AMPKα、PPARα信号传导途径与肝脏脂代谢的关系十分密切。

2 ADPN及其受体后信号通路对脂代谢的调节

脂联素（Adiponectin，ADPN）是肥胖者体内唯一下调的脂肪因子，已被证实具有多种功能：抗炎、改善IR、抗动脉粥样硬化、降血脂等。在诸多影响ADPN的因素中，体质量指数（BMI）为最显著的影响因素之一。脂联素受体（Adiponectin receptor，AdipoR）是介导ADPN生物学作用的关键蛋白，包括AdipoR1、AdipoR2和T－钙黏蛋白（T－cadheri）。AdipoR1分布广泛，在骨骼肌细胞中含量最多。AdipoR2主要存在于肝脏组织中。T－cadheri在心肌细胞上表达丰富。AdipoR的下游主要涉及AMPK、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和PPARα等多个细胞内信号分子。ADPN在靶细胞膜上与Adipo R结合后激活AMPK、PPAR等后参与对葡萄糖、脂肪代谢过程的调节。

2.1 ADPN－AMPKα信号传导通路

腺苷酸激活蛋白激酶（5’－AMP－activated protein kinase，AMPK）是一种重要的丝／苏氨酸蛋白激酶，由1个催化亚基α和2个调节亚基β、γ构成，广泛存在于肝脏、脂肪组织、骨骼肌和胰腺中，是细胞内的能量感受器，可通过磷酸化靶蛋白来调节代谢通路，增强分解代谢、抑制合成代谢，调节能量平衡。许多研究表明，ADPN刺激脂肪酸氧化主要受AMPK的调节。Yamuahci用ADPN作用C2C12肌细胞后，发现AMPK及ACC的磷酸化增加，当Adipo R1表达提高后上述效应更为明显［14］，说明AMPK是ADPN通路中的关键信号分子。Awazawa也报道，ADPN可通过激活AMPKα来抑制固醇调节元件结合蛋白－1c（SREBP－1c）的表达，抑制脂肪酸合成并促进其氧化［15］。也有研究指出，ADPN活化AMPKα后刺激肌细胞ACCα的磷酸化，从而促进脂肪酸的氧化、葡萄糖摄取和乳酸盐的产生；同时也刺激肌细胞中p38MAPK，进而使PPARα活化，提高肉毒碱棕榈酰转移酶－1（CPTl）、脂酰辅酶A氧化酶（ACO）和肝型脂肪酸结合蛋白（L－FABP）等基因的表达，从而促进长链脂肪酸（Long－chain fatty acids，LCFA）进入线粒体，提高脂肪酸的氧化，具体机制有待进一步明确。

2.2 ADPN－PPARα信号传导通路

ADPN调控脂肪酸代谢的另一个重要调节器是PPARα。过氧化物增殖物激活受体（peroxisome proliferator－activated receptor，PPARs）是配体激活的转录因子，属于核受体超家族中的一员，包括α、β、γ三种亚型。其中PPARα是调节脂质代谢的关键因子，参与脂肪酸摄取、结合、运输、氧化，以及脂蛋白的组装等，主要在肝、肾、心脏、肌肉等代谢活性较高的组织中表达。Tsuchida A等用ADPN作用C2C12细胞后发现PPAR配体活性提高，刺激了脂肪酸氧化［16］，说明PPAR是ADPN传导通路中的关键信号分子。Yamauchi T报道，ADPN作用于脂肪萎缩性、肥胖性糖尿病或ob／ob小鼠时，可使PPARα活化［17］。激活PPARα可以从多个水平参与脂代谢的调节，1）促进ACC磷酸化失活，减少脂肪酸的合成；2）减少高脂饮食诱导的肝脏TG蓄积，抑制脂肪在内脏组织的形成，降低血浆TG水平，升高血浆HDL－C水平，改善脂质代谢；3）控制过氧化物酶体和线粒体的β－氧化中CPTl、ACO和L－FABP等基因的表达，增强脂的氧化作用。其中，CPT1是脂酰辅酶A（acyl－coenzyme A，acyl Co A）进入线粒体发生β－氧化的第一步限速酶，是调控FFA氧化的关键酶，CPT1的表达有利于促进LCFA进入线粒体内膜，增加脂肪的氧化分解，对脂代谢的调控具有重要意义。

3 肥胖对ADPN及其受体后信号通路的影响

3.1 肥胖对ADPN的影响

Weyer等发现肥胖个体的血浆ADPN水平显著下降［18－19］。相关报道显示，肥胖导致ADPN的减少和IR、血脂代谢异常相关。成兴波等报道，2型糖尿病超重组和肥胖组的ADPN显著降低，并随BMI的上升而明显下降［20］。也有研究表明，ADPN能够改善IR，对心血管系统有着一定的保护作用，并证实血浆中ADPN的浓度和高血压存在一定的关系。有学者证实，NAFLD小鼠体内肝脏和血清的ADPN水平降低［21］。人体研究显示，在男性个体中，血浆ADPN水平的升高会降低心肌梗死的发生，并且与高密度脂蛋白的水平呈现明显的正相关［22］，但具体分子机制有待进一步探索。

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3.2 肥胖对Adipo R的影响

Liu S等证实，高脂饮食可诱导NASH大鼠肝脏AdipoR1和AdipoR2表达降低［23］。Shimizu A等报道，表现为肥胖、IR的2型糖尿病db／db小鼠，肝脏AdipoR1和AdipoR2的表达明显降低［24］。临床研究显示，在NAFLD病人肝组织中，AdipoR2－m RNA水平比正常肝脏显著下调，而AdipoR1－m RNA表达无明显变化，且AdipoR2的表达与血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平及肝脏纤维化程度呈负相关［25］。肥胖病人的血ADPN的水平降低，而骨骼肌中AdipoR1和AdipoR2 mRNA表达水平升高，可能是为弥补ADPN的不足而引起的代偿性增加。

3.3 肥胖对ADPN－AMPKα信号传导的影响

AMPK对脂肪酸的调节主要是通过抑制脂肪酸合成脂肪、促进脂肪酸的氧化途径实现的。肥胖患者的合成代谢远远大于分解代谢，表现为脂代谢紊乱。AMPKα的活化可关闭合成代谢，开启分解代谢，使肥胖者的脂代谢恢复正常。程媛等发现高脂饮食通过下调AMPK活性影响糖脂代谢［26］。Sambandam N也报道机体出现肥胖、2型糖尿病和MS时，AMPKα的活性发生变化［27］。也有报道证实，肥胖个体脂肪组织增加，脂肪酸氧化减弱使FFA增加后，会抑制AMPK活性，则FFA更为增多，形成恶性循环［28］。

3.4 肥胖对ADPN－PPARα信号传导的影响

4 运动对ADPN及其受体后信号通路的影响

4.1 运动对ADPN的影响

关于运动对于ADPN的影响方面，报道结果不一。大多数实验都采取60%～80%VO2 max强度进行干预，不同强度运动对ADPN影响的对比研究较少。Fatouros等观察了低、中、高强度2个月的抗阻力运动对ADPN的影响，发现只有高强度组血清ADPN水平升高，且升高幅度和BMI下降幅度正相关［34］。Zeng也发现，中等强度持续运动30 min，大鼠血清ADPN水平无变化，但持续运动60 min，ADPN水平升高，同时发现运动频度对ADPN水平也有影响：每周运动2 d（30 m／min×60 min），血ADPN升高，但每周运动5 d无变化［35］。但运动对ADPN的影响并非都一致，Ferguson等发现，一次性中等强度运动不影响正常人ADPN水平［36］。李晓霞报道，12周健步走运动后，肥胖运动组血清ADPN含量显著下降［37］。另一研究显示，以步行为干预手段，50 d后在各代谢参数改善的同时未发现ADPN水平的变化，可能与运动方式、强度、时间、频率及总运动量等有关，还需进一步研究［38］。

4.2 运动对AdipoR的影响

有关运动对AdipoR1和AdipoR2表达的影响存在争议。一些研究显示运动对Adipo R的表达没有影响：Punyadeera等报道，较长时间的运动干预对Adipo R1和Adipo R2在骨骼肌的表达无明显影响［39］。武振中的研究显示：8周中等强度（2 h／d，5 d／w，8 w）游泳训练后，SD大鼠骨骼肌AdipoR2－mRNA表达未见显著变化［40］。另一些研究则表明运动可以改变AdipoR水平：Huang等报道，8周跑台运动后，KKAy小鼠骨骼肌中AdipoRl－mRNA的表达增加了1.8倍，肝中增加了1.3倍，但肝中AdipoR2－m RNA减少了30%［41］。Oana等报道，运动促使儿茶酚胺类物质分泌，升高的肾上腺素通过上调血浆ADPN，可下调肝脏Adipo R2［42］。Chang等对肥胖胰岛素抵抗Zucker大鼠进行了研究，发现耐力训练在改善IR的同时，提高了比目鱼肌中AdipoRl的表达［43］。Blüher M等也通过实验证实，运动增加了血浆中ADPN的浓度，提高了AdipoR－mRNA表达［44］。

4.3 运动对ADPN－AMPKα信号传导的影响

运动可能会增加AMPKα的蛋白或mRNA的表达、增强其磷酸化水平，改善脂代谢。有研究显示，对肥胖病人进行4周的运动训练，发现血ADPN浓度升高，受体AdipoR1和AdipoR2的基因表达增加的同时AMPKα活性增加，促进LCFA进入线粒体氧化，脂肪合成减少。牛燕媚等在对IR肥胖雄性C57BL／6小鼠的研究中也发现，有氧运动和饮食干预均能有效增强ADPN－AMPKα信号通路，改善机体的脂代谢紊乱［45］。刘霞等也证实，有氧运动联合膳食干预不仅有效提高了大鼠AMPKα含量，还有效上调了其活性［46］。Mus等报道，长期和一次急性运动均可提高骨骼肌、脂肪、肝脏AMPK活性［47－48］。也有报道显示，骨骼肌AMPK在运动中的激活具有时间依赖性：雄性SD大鼠跑台运动后即刻AMPK显著升高，60 min、90 min至1 h仍保持升高，6 h回到安静水平［49］。

4.4 运动对ADPN－PPARα信号传导的影响

有关运动对ADPN－PPARα信号传导的影响的报道尚不多见，但运动可能会促进PPARα的蛋白和mRNA表达。Lee等证实，高脂饮食运动后小鼠肝脏中PPARα和CPT－1的基因表达均有所增加［50］。也有研究显示，6周的游泳训练可提高肥胖大鼠肝脏PPARα－mRNA及其调控的参与FFA氧化的各种酶的基因表达［51］。Jeong等发现游泳运动可通过激活骨骼肌中PPARα的表达来预防因卵巢切除所引起的肥胖［52］。李格报道，4周低氧耐力训练可激活小鼠骨骼肌AMPKα，促进其磷酸化，并显著增加骨骼肌PPARα核蛋白的表达［53］。赛庆彬也证实，长期有氧运动活化了心肌AMPK－PPARα信号通路，上调了CPT－1的表达［54］。张玥报道，小鼠无负重游泳运动后（90 min／d，5 d／w，8 w），肝脏中PPARα－mRNA和蛋白的表达较安静组均有显著提高［55］。杨文吉也报道，中等强度（90 min）游泳运动后，NAFLD大鼠肝细胞PPARα－mRNA的表达增加［56］。但关于运动影响PPARα表达的具体作用机制方面的报道较少，有待进一步探索和研究。

5 结论

综上所述，肥胖的主要特征是脂质的过度沉积，与NAFLD的发生发展存在密切的正向联系。肝脏脂代谢的调节机制主要为ADPN－AMPK和ADPNPPAR途径，其中ADPN是调节脂质代谢的重要细胞因子，可活化AMPKα，进而关闭合成代谢，开启分解代谢，促使周围组织的代谢恢复平衡。而在肝脏中，PPARα可以通过对CPT1的调节，促进肝脏对脂肪酸的摄取、转运、氧化利用，保持细胞内的脂质内环境稳定。运动能通过改善机体ADPN、AMPKα、PPARα等关键因子的表达，来增加机体氧化利用脂肪酸的能力，进而降低体重，缓解NAFLD，但是也有研究表明，一旦停止运动可能会造成NAFLD的反弹，而停止运动后的低负荷恢复性训练能否缓解NAFLD的反弹，目前尚没有详细报道。同时，关于不同时间的运动对高脂饮食小鼠脂肪肝肝组织的AMPKα、PPARα影响，及其与NAFLD发生发展的相互关系，还有待进一步的研究。

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责任编辑：郭长寿

Effects of Exercise on Nonalcoholic Fatty Liver Adiponectin Receptor Signal Transduction

GAO Shanshan1，HUANG Wanting1，YAN Xuanfei1，YI Xuejie2
（1.Postgraduate Department of Shenyang Sport University，Shenyang 110102，Liaoning，China；2.School of Kinesiology，Shenyang Sport University，Shenyang 110102，Liaoning，China）

Obesity is a risk factor for a variety of diseases，including fatty liver.Liver is an important organ in lipid metabolism and lipid deposition in the liver is an important symbol of nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）.The level of adiponectin（ADPN）is descending in obesity.ADPN can activate the 5’－AMP－activated protein kinase（AMPK）and the peroxisome proliferator－activated receptor alpha（PPARα）through combining with the receptor（Adipo R）in target cell membrane and then regulate the lipid metabolism of liver.What’s more，it can control the development of NAFLD.The metabolism condition of lipid is contingent on the expression of aforementioned cytokines.Exercise can help lose weight and reduce the degree of NAFLD，and the NAFLD will rebound if we stop exercising，but the specific mechanism is not clear.Therefore，this article will explore the relationship of obesity，ADPN，AMPKα，PPARαsignaling on NAFLD or lipid metabolism，and provide new ideas for the research of prevention and treatment strategies for NAFLD.

NAFLD；exercise；ADPN；AMPK；PPAR

G804.21

A

1004－0560（2015）03－0083－06

2015－04－12；

2015－05－02

辽宁省优秀人才支持计划（WR2013015）；国家自然科学基金（81273096）；沈阳体育学院重点学科方向（XKFX1511）。

高珊珊（1991—），女，硕士研究生，主要研究方向为运动生理学。

衣雪洁（1966—），女，教授，博士后，博士生导师，主要研究方向为运动人体科学。