替格瑞洛和辛伐他汀早期联合治疗不稳定性心绞痛疗效观察

曾育辉 张凡 杨贞文 梁秋玲 曾智恒

[摘要] 目的 观察替格瑞洛和辛伐他汀早期联合治疗不稳定性心绞痛的临床疗效。 方法 选择2014年1月～2015年5月在本院就诊的78例不稳定性心绞痛患者，随机分为治疗组（n=40）、对照组（n=38）。两组均常规应用硝酸酯类、β-受体阻滞剂和阿司匹林等药物治疗，治疗组予替格瑞洛和辛伐他汀治疗。随访3个月，观察两组的临床疗效和主要心脏不良事件。 结果 治疗组治疗有效率92.50%，对照组治疗有效率71.05%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；治療组主要心脏不良事件发生率12.50%，对照组主要心脏不良事件发生率28.95%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 替格瑞洛和辛伐他汀早期联合治疗不稳定性心绞痛可明显提高治疗有效率，减少主要心脏不良事件的发生。

[关键词] 替格瑞洛；辛伐他汀；不稳定性心绞痛

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）29-0079-03

Observation of the clinical therapeutic effect of ticagrelor and simvastatin in the early treatment of unstable Angina

ZENG Yuhui ZHANG Fan YANG Zhenwen LIANG Qiuling ZENG Zhiheng

Department of Emergency， the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510080， China

[Abstract] Objective To observe the clinical therapeutic effect of ticagreclor and simvastatin in the early treatment of unstable angina. Methods A total of 78 unstable angina patients admitted in the first affiliated hospital of Guangdong Pharmaceutical University from January 2014 to May 2015 were randomly divided into treatment group（n=40） and control group（n=38）. Two groups were given drugs of nitrates，beta-blocker and aspirin. While the treatment group was additional treated with ticagreclor and simvastatin. After three months follow-up， the clinical therapeutic effect and the events of major adverse cardiac were observed in both groups. Results For the treatment group and the control group，the improvement of clinical therapeutic effect was（92.50% vs 71.05%，P<0.05）. The events of major adverse cardiac was significant （12.50% vs 28.95%，P<0.05）. Conclusion Associated with ticagreclorl and simvastatin to early treat unstable angina can improve the clinical therapeutic effect and decrease the major adverse cardiac events significantly.

[Key words] Ticagrelor； Simvastatin； Unstable angina

根据2012年ACCF/AHA不稳定性心绞痛临床治疗指南，针对该疾病的发病机制中存在明显的血小板过度聚集及动脉粥样硬化斑块的破裂、内皮细胞功能受损，因此治疗上目前特别强调抗血小板、调脂和稳定动脉粥样斑块。但由于目前抗血小板药物包括氯吡格雷等易存在抗药性和个体差异，不少临床医生工作中对调脂药物在发病早期需要尽早使用及后续治疗阶段需要长期坚持使用的重要性认识不足，造成患者的病情反复发作并加重。而替格瑞洛作为近年新推出的一种新型抗血小板药物，不同于既往的氯吡格雷等抗血小板药物，在药理机制中它与血小板P2Y12ADP可逆性结合，其本身和它的代谢产物都具有抗血小板活性，在不同患者之间使用表现出来的抗血小板聚集反应的差异性较小，因此起效更快，不易产生抗药性[1，2]；而辛伐他汀作为常用的调脂药物，同时具有稳定冠状动脉粥样斑块的多效性作用。本研究旨在探讨两种药物联合应用对进一步提高不稳定性心绞痛的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月～2015年5月住院并随访的78例符合2012年ACCF/AHA制定的不稳定性心绞痛诊断和治疗指南的患者[3]，根据研究目的随机分为两组：治疗组40例，其中男27例，女13例，年龄43～76（62.1±13.9）岁；对照组38例，其中男23例，女15例，年龄41～75（61.0±12.8）岁。两组的性别、年龄、体重指数、餐前和餐后血糖水平、血压、非HDL-C（包括LDL-C+VLDL-C）水平、心肌同工酶和心脏射血分数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究得到广东药学院附属第一医院伦理委员会批准，所有入组患者知情同意并签字确认。

1.2 治疗方法

两组均按照2012年ACCF/AHA不稳定心绞痛的治疗指南，予扩血管的硝酸酯类、抗血小板的阿司匹林和营养心肌的万爽力等。治疗组在此基础上立即予替格瑞洛片（商品名：倍林达，江苏阿斯利康制药有限公司，国药准字J20130020，规格90 mg/片）180 mg顿服，再按90 mg，2次/d，口服。辛伐他汀片（商品名：舒降之，杭州默沙东药业，国药准字H19990366，规格20 mg/片）20 mg晚间顿服，1次/d，口服。出院后嘱患者每2周复诊一次，规律门诊随访3个月。研究期间专人负责做好对随访患者的电话提醒服务：包括药物的及时服用和提醒患者复诊时间，减少研究数据的偏差。研究总疗程为3个月。

1.3 观察指标

（1）研究期间统计主要心脏不良事件（MACE）的发生情况（包括心绞痛发作次数、心肌梗死和死亡事件总和），安排专人统计患者的心绞痛发作次数并要求患者心绞痛发作后立即到急诊观察。（2）用药前后每隔3 d进行心电图对比，观察心电图中包括ST段等反映心肌缺血指标的恢复情况，同时抽血检查心肌同工酶的变化情况并进行对比。每次门诊复诊时检查心电图变化情况。（3）疗程前后每月监测肌酸磷酸激酶、凝血四项（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和纤维蛋白原）、血常规和肝肾功能；观察皮肤黏膜和内脏出血情况、有无肌痛或肌无力、有否呼吸困难等不适。

1.4 疗效评价标准[4]

（1）显效：胸痛未再发作或发作次数减少≥75%，患者基本恢复正常的工作和生活，心功能分级处于Ⅰ级状态。（2）有效：胸痛发作次数减少≥50%，但小于75%，患者部分恢复工作和生活，心功能分级处于Ⅱ级状态。（3）无效：胸痛发作次数减少<50%，病情发展为心肌梗死、心力衰竭或死亡。患者工作和生活完全受限，心功能分级处于Ⅲ～Ⅳ级之间。

1.5 统计学处理

应用SPSS19.0统计学软件进行研究数据分析。计数资料以百分比表示，两组间比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

见表1。治疗组治疗有效率92.50%，对照组治疗有效率71.05%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

表1 两组疗效比较

注：与对照组临床总有效率比较，P<0.05

2.2 两组MACE发生率比较

见表2。治疗组主要心脏不良事件发生率12.50%，对照组主要心脏不良事件发生率28.95%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），提示加用替格瑞洛和辛伐他汀进行强化治疗，可以明显减少主要心脏不良事件的发生。

表2 两组MACE发生率比较

注：与对照组MACE发生率比较，P<0.05

2.3 不良反应

共5例发生局部皮肤的淤点出血，其中治疗组3例、对照组2例，但是后续观察皮肤瘀点没有继续扩大，1例出现少量牙龈出血。治疗组2例患者感觉轻度呼吸困难后症状可以自行缓解。治疗组有1例在用药2个月后感觉有轻度的下肢肌肉酸痛但是后续观察可以自行缓解。用药期间检查凝血四项、肌酶和血常规等各项监测指标无特别异常升高或降低。

3 讨论

按照2012年ACCF/AHA不稳定性心绞痛的治疗管理指南，认为对于不稳定性心绞痛患者要高度重视早期抗血栓治疗。针对不稳定性心绞痛发病机制主要表现为血小板过度激活和血栓形成，为了阻断其病理进程，尽早并充分阻止血栓聚集成为临床治疗的重点，在双联抗血小板治疗药物中，阿司匹林和氯吡格雷是临床常用的联合方案[5]。阿司匹林通过不可逆抑制血小板环氧合酶的生成而起作用，但抗血小板作用较弱、起效慢，用于消化道溃疡和支气管哮喘等患者存在明显的副作用和禁忌证；氯吡格雷作为较新的抗血小板制剂，通过不可逆抑制血小板受体起作用。实际使用中也发现不少缺点，因为它口服后需要通过肝细胞代谢，转化率易不一致，同时受伴随治疗药物干扰，血小板抑制作用差异大，不同的患者对其反应性差异较大，存在部分抗药性[6]。为了解决上面的临床难点，替格瑞洛作为全新的抗血小板药物被研究出来，其主要代谢产物能够可逆性与血小板受体结合，具有起效快、抗药性少、作用强度适中的优点。同时因为它对血小板的作用为可逆抑制，停药后作用消失较快，造成严重出血等副作用也就相对较少，因此在国内最近几年开始逐步得到应用。2012年ACCF/AHA 不稳定型心绞痛治疗指南认为替格瑞洛可作为氯吡格雷的替代药物[7]。有关替格瑞洛的PLATO研究结果显示，在经过12个月的治疗后，相比于氯吡格雷，替格瑞洛可以进一步显著降低患者的主要心血管不良事件，同时并没有增加总体的大出血风险[8]。基于上述研究结果，2012年ACCF/AHA 治疗指南提出对于不稳定心绞痛患者，在使用血小板P2Y12受体抑制剂治疗时可以优先選择替格瑞洛。因此建议临床上对不稳定心绞痛患者，可以考虑尽早使用替格瑞洛药物以强化抗血小板治疗，当然对无禁忌证的患者还是要长期添加阿司匹林口服，并注意在发病早期充分进行抗凝治疗。

辛伐他汀是防治动脉粥样硬化的他汀类调脂药，在不稳定心绞痛患者中应用还有其他多向性效应[9]，包括：①他汀类药物的减轻斑块局部炎症反应及稳定斑块纤维帽，防止斑块炎症扩大化和斑块破裂。②增加一氧化氮合酶活性，改善血管内皮功能，防止血管过早的硬化损伤。冠心病患者在中断他汀治疗后，内皮保护的功能消失并且会造成内皮的损伤加重[10]。为了观察中断调脂药物对人体的动脉血管产生何种效应，有研究发现，这种中断他汀治疗的“放弃效应”是独立于它的调节血脂功效之外的[11]，这充分说明了它的临床价值。2014年美国国家脂质协会（national lipid association，NLA）发表的《以患者为中心治疗血脂异常指南建议书》提出，以降低急性心脑血管疾病风险为血脂异常管理的最终目标，强调了他汀类药物在其中的重要作用[12]。但是在目前的临床实践中，人们对调脂药物的使用还是存在误区，认为存在明显血脂升高的病例才需要使用。或者是在病情稳定、血脂正常后就过早停用调脂药物，忽视了现行临床指南提倡对急性冠脉综合征患者调脂药物要尽早并长期坚持服用，中断他汀治疗后其多效作用性将会消失甚至反弹，这也是导致不良心血管事件发生的原因之一[13]。按照2014年中国专家组发表的中国胆固醇教育计划[14]，认为包括辛伐他汀在内的他汀类药物是防治急性心脑血管疾病的首选调脂药物，并强调必须使低密度脂蛋白水平达标才能充分发挥其稳定动脉粥样斑块的作用。按照说明中等强度合理用药，不提倡大剂量强化治疗，他汀类药物还是具有良好的安全性和耐受性，当然在使用过程中要做好对其副作用问题的监测[15]。

综上所述，通过治疗组从诊断早期加用替格瑞洛和辛伐他汀进行联合治疗，强化抗血小板和调脂稳定动脉粥样斑块，用药随访3个月，可以发现强化用药组经过积极的治疗，许多患者完全或基本恢复了正常的生活质量，这是非常有临床意义的，提示在实际工作中可以考虑尽早应用替格瑞洛和辛伐他汀进行强化治疗，往往能够充分发挥防止血小板聚集和稳定动脉粥样斑块破裂的作用，更进一步提高治疗有效率，减少主要心脏不良事件的发生，防止患者的病情反复发作。下一步本研究计划扩大样本、延长随访用药时间继续观察。

[参考文献]

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[14] 2014年中國胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组，中华心血管病杂志编辑委员会血脂与动脉粥样硬化循证工作组，中华医学会心血管病学分会流行病学组.2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议[J].中华心血管病杂志，2014，42（8）：633-635.

[15] 他汀类药物安全性评价工作组. 他汀类药物安全性评价专家共识[J]. 中华心血管病杂志，2014，42（11）：890-894.

（收稿日期：2015-08-14）