24例原发性血小板增多症JAK2V617F临床分析

朱新金

[摘要] 目的 探讨JAK2V617F突变在原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）中的发生率及其与血栓发生的相关性。 方法 通过对我院2013年1月～2015年4月诊治的24例ET患者的临床特点及JAK2V617F突变进行回顾性分析。 结果 24例ET患者中JAK2V617F发生率为62.5%（15/24），JAK2V617F阳性组中血栓风险度为46.7%（7/15），较阴性组22.2%（2/9）高（χ2=8.47，P<0.05）。 结论 JAK2V617F突变在原发性血小板增多症的临床诊断及病情评估中有重要意义，对判断疾病状态、指导治疗及预防血栓事件发生将会有临床意义。

[关键词] 原发性血小板增多症；JAK2V617F；骨髓增殖性疾病；诊断

[中图分类号] R733.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）29-0064-02

Clinical analysis for JAK2V617F mutation in 24 patients with essential thrombocythemia

ZHU Xinjin

Department of Hematology， Ju'nan County People's Hospital in Shandong Province， Ju'nan 276600， China

[Abstract] Objective To analyze the occurrence rate of JAK2V617F mutation in ET patients and the correlations of JAK2V617F mutation and thrombotic complication. Methods A retrospective analysis was conducted in clinical characteristics and JAK2V617F mutation of the 24 patients with ET treated in our hospital from January 2013 to April 2015. Results The occurrence rate of JAK2V617F mutation in the 24 patients with ET was 62.5%（15/24）. The patients in positive group displayed higher thrombosis risk degree （7/15，46.7%） than others in the negative group （2/9， 22.2%） （χ2=8.47，P<0.05）. Conclusion JAK2V617F mutation has significance in the clinical diagnosis of ET and disease assessment， for estimating disease states， guiding the treatment and preventing thrombosis events will have clinical significance.

[Key words] Essential thrombocythemia； JAK2V617F； Myeloproliferative disease； Diagnosis

原發性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）是以血小板增多为主要特征的慢性骨髓增殖性疾病（myeloproliterative disease，MPD），骨髓细胞学检查显示骨髓巨核细胞增多。国内诊断标准中血小板计数>1000×109/L，除外继发性血小板增多症和其他骨髓增殖性疾病者，临床主要表现为出血、血栓症状和脾脏肿大体征。ET发病率0.59/10万～2.53/10万，50～60岁为高发年龄。Baxter等[1]的研究首次发现MPD患者存在高发体细胞JAK2V617F突变；自2005年Baxter报道之后不断有人研究证实了JAK2V617F在ET中的存在，其发生率为50%～60%[2-4]。本文对我院2013年1月～2015年4月诊治的24例ET患者的临床特点及JAK2V617F检测结果进行回顾性分析，旨在提高JAK 2V617F对临床诊断及预后相关问题的认识，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2013年1月～2015年4月诊治的24例ET患者，均符合2001年WHO诊断标准[5]，其中男11例（45.8%），女13例（54.2%），中位年龄56（43～81）岁。

1.2 方法

除常规检查项目包括血常规、凝血功能、骨髓细胞学、腹部B超、血管彩超、脑CT等，特别抽取EDTA抗凝骨髓或外周血2～3 mL送检JAK2V 617F基因突变（济南艾迪康医学检验中心荧光PCR法）。

1.3 评价指标

观察JAK2V617F阳性组和阴性组ET患者中血栓和出血的发生率。血栓和出血的诊断符合相关指南[6]及中华医学会第四届全国脑血管病会议制定的诊断标准。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0软件进行统计学分析，阳性率组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

24例ET患者中，JAK2V617F阳性15例（62.5%），其中男7例（46.7%），女8例（53.3%）。15例JAK2V617F阳性患者中，7例并发血栓性疾病，2例发生出血症状；JAK2V617F阳性组中血栓风险度（46.7%，7/15）较阴性组（22.2%，2/9）高，差异有统计学意义（χ2=8.47，P<0.05）。阳性组出血风险度（6.7%，1/15）与阴性组（11.1%，1/9）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

自2005年以来大量文献报道了bcr/abl阴性MPD包括原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、特发性骨髓纤维化等3类疾病中的JAK2基因点突变，为ET的诊断提供了新的标准，也为未来的靶向治疗提供了分子生物学依据，是继bcr/abl之后MPD发病机制的重要研究进展。本组24例ET患者中JAK2V617F发生率62.5%，性别之间差异不大（男46.7% vs 女53.3%），结果与Kittur等[7]报道基本一致。

ET临床上主要表现为出血和血栓症状，出血症状大多较轻，血栓是本病患者的主要死亡原因，ET患者生活质量主要与血栓相关。血栓及出血的发生率各家报道不一，尤其是血栓的发生率差异较大。国外报道，在初诊ET患者中血栓事件的发生率为9.7%～29.4%，蓝海峰等[8]研究显示血栓者19.6%，出血者23.1%。本组患者中血栓发生率37.5%（9/24），出血8.3%（2/24）。Finazzi等[9]的研究结果显示，血栓事件的发生率在JAK2V617F突变的ET患者中为33%，比野生型ET患者的17%高。晁红颖等[10]研究结果显示，JAK2V617F阳性组中血栓发生风险度高于阴性组，进一步的分析发现，发生血栓的患者具有更高的JAK2V617F突变转录本水平，JAK2V617F转录本水平在60%～100%之间的患者組和在40%～60%之间的患者组相比较，发生血栓的风险更高。邹丽芳等[11]研究结果显示，bcr/abl阴性的MPN患者中存在较高的JAK2V617F突变率，MPN患者中不仅存在着血常规的改变，也存在着血小板活化、凝血亢进、抗凝抑制及纤溶激活等凝血功能方面的改变，而且这些改变在JAK2V617F阳性患者中更明显。其他研究结果显示，JAK2V617F点突变在MPN患者中存在较高表达，阳性患者更易罹患血栓栓塞[12-14]。De Stefano等[15]的研究结果更是认为JAK2V617F突变是反复发生血栓栓塞的独立危险因素。我们的结果同样显示，JAK2V617F阳性组中血栓风险度（46.7%，7/15）较阴性组（22.2%，2/9）高。阳性组出血风险度（8.3%，1/15）比阴性组（11.1%，1/9）低，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

WHO在2008年重新修订了MPN的诊断标准，其修改的主要依据是多数患者都具有JAK2突变，有无JAK2突变（主要是JAK2V617F）成为诊断MPD的重要指标[16]。近几年来新的测序技术在临床上不断推广应用，更多和MPN相关的基因被发现，为疾病的临床诊断提供了新的分子生物学标志。如果JAK2突变阳性，骨髓巨核细胞增生，血小板持续>450×109/L，也可以诊断ET。ET的传统治疗药物有羟基脲、干扰素、马利兰、阿司匹林等，干扰素、羟基脲等药物减少血小板数目，阿司匹林等药物干预血小板功能，可使ET患者长期维持无症状生存，但存在副作用及耐药风险[8]，如羟基脲耐药，阿司匹林敏感性降低等。近年来通过抑制JAK2基因来治疗MPN的药物正在积极的研制和试验中，抑制JAK2基因表达的药物Ruxolitinib（即INCB18424）已被美国FDA批准用于骨髓纤维化的治疗[17]，TG101209，TG101348，Erlotinib等均有可能进入临床，最终有可能使ET患者获得治愈，因此ET的诊断和治疗已经进入了分子生物学时代。

总之，基因检测在疾病诊断中愈来愈重要，JAK2 V617F阳性与阴性ET患者有着不同的临床特征，JAK2V617F点突变在原发性血小板增多症的临床诊断及病情评估中有重要意义，仍需增加样本量进一步观察分析。进一步分析其突变类型、检测其转录水平对判断疾病状态、指导治疗及预防血栓事件发生将会有重要的临床意义。

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（收稿日期：2015-06-30）