慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者血清HBV标志物水平变化及其与MELD评分的关系

鲁旭，韩涛，李莹，张倩

（1天津医科大学第三中心临床学院，天津 300170;2天津市第三中心医院，天津市肝胆疾病研究所，天津市人工细胞重点实验室）

我国85%以上的肝衰竭是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的［1］，其中慢加急性肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF）是最常见的两个类型，其病情严重、并发症复杂、病死率极高。乙型肝炎（简称乙肝）表面抗原（HBsAg）是HBV的外壳蛋白，在HBV感染和致病中发挥重要作用［2］。乙肝e抗原（HBeAg）是HBV在体内复制活跃的标志之一。乙肝核心抗体（HBcAb）可用作HBV感染和病毒复制指标［3，4］。终末期肝病模型（MELD）被广泛用于评价终末期肝病的严重程度和预后［5］。本研究观察了ACLF、CLF患者血清HBV标志物水平变化，并分析其与MELD评分的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年1月～2015年1月收治的ACLF患者62例（ACLF组），男48例、女14例 ，年龄（48.3±11.1）岁，其中 HBeAg阳性33例;CLF 患者52例（CLF组），男41例 、女11例，年龄（48.02±7.68）岁，其中 HBeAg阳性 24例;慢性乙肝（CHB）患者50例（CHB组），男36例 、女14例 ，年龄（44.9±11.5）岁，其中 HBeAg阳性21例。各组性别、年龄资料有可比性。均依据《慢性乙型肝炎防治指南》［6］、《肝衰竭诊疗指南》［7］中的诊断标准确诊，排除合并其他类型病毒性肝病、其他原因造成的肝损害者，排除原发性肝癌患者。

1.2 血清HBsAg、HBeAg、HBcAb检测 三组在入院次日清晨空腹采肘静脉血，4℃、3 000 r/min离心15 min，取上层血清。采用电化学发光法检测血清HB-sAg、HBeAg、HBcAb;阳性参考值范围:HBsAg ＞0.05 IU/mL，HBeAg ＞1.00 S/C.O，HBcAb ＞1.00 S/C.O。

1.3 肝肾功能指标检测及MELD评分计算 采用全自动生化分析仪检测ACLF组、CLF组血清白蛋白（ALB）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、胆碱酯酶（CHE）、肌酐（Cr）。采用全自动立式血凝分析仪测算国际标准化比值（INR）。MELD 评分:R=9.6×ln（肌酐水平）+3.8×ln（胆红素水平）+11.2×ln（INR）+6.4×病因，结果取两位小数。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。正态计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用独立样本t检验，相关性分析采用Pearson检验;偏态计量资料以中位数（M）和四分位间距（QR）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，相关性分析采用Spearman检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清 HBsAg、HBeAg、HBcAb水平比较 ACLF组、CLF组血清HBsAg水平降低，与CHB组相比，P均＜0.05。ACLF组、CLF组HBeAg阳性者血清HBsAg水平低于 CHB组（P均 ＜0.01）。CLF组HBeAg阴性患者血清HBsAg水平低于CHB组（P＜0.05）。CHB 组内，HBeAg阳性、HBeAg阴性者血清HBsAg、HBcAb 水平相比，P均 ＜0.05。三组 HBeAg、HBcAb水平两两相比，P均＞0.05。详见表1。

表1 三组血清HBsAg、HBeAg、HBcAb水平比较

2.2 ACLF组、CLF组肝肾功能指标及MELD评分比较 ACLF组、CLF组血清 ALB、ALT、TBIL、CHE及MELD评分相比，P均＜0.01。见表2。

表2 ACLF组、CLF组肝肾功能指标及MELD评分比较（±s）

表2 ACLF组、CLF组肝肾功能指标及MELD评分比较（±s）

注:与 ACLF 组相比，ΔP ＜0.05。

组别 ALB（g/L） ALT（U/L） TBIL（μmol/L） CHE（U/L） Cr（μmol/L） INR MELD 评分（分）ACLF 组 29.90 ±4.99 458.76 ±438.02 275.25 ±105.20 2 765.08 ±1 385.21 67.52 ±27.70 2.53 ±0.88 23.65 ±5.23 CLF 组 25.33 ±4.46Δ 155.37 ±303.22Δ 141.52 ±108.86Δ 1 853.60 ± 726.03Δ67.17 ±32.04 2.36 ±0.42 19.73 ±5.01Δ

2.3 ACLF、CLF 组血清 HBsAg、HBeAg、HBcAb 水平与MELD评分的相关性 ACLF组中，HBeAg阳性者血清 HBsAg 水平与 MELD 评分（r=0.096，P=0.594）、HBeAg 与 MELD 评分（r=-0.218，P=0.223）、HBcAb与MELD 评分（r=-0.077，P=0.668）均无相关性;HBeAg阴性者血清HBsAg水平与MELD评分（r=-0.219，P=0.253）、HBcAb 与 MELD 评分（r=0.089，P=0.678）均无相关性。CLF组中，HBeAg阳性者血清HBsAg 水平与 MELD 评分（r=-0.071，P=0.741）、HBeAg与 MELD 评分（r=0.075，P=0.727）、HBcAb 与MELD 评分（r=0.089，P=0.678）均无相关性;HBeAg阴性者血清HBsAg水平与MELD评分（r=0.145，P=0.462）、HBcAb 与 MELD 评分（r=0.148，P=0.452）均无相关性。

3 讨论

肝衰竭是多种因素引起严重肝脏损害导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍的一组临床症候群。在我国，慢性HBV感染是导致肝衰竭最主要的因素。传统HBV标志物是目前用于诊断HBV感染的指标。HBsAg是HBV的外壳蛋白，在HBV感染和致病中发挥重要作用［2］。HBeAg是HBV在体内复制活跃的标志之一，其发生血清学转换意味着HBV复制活性降低或病毒变异。HBcAb是HBV感染和病毒复制的指标［3，4］。本研究结果显示，ACLF组、CLF组血清HBsAg水平较CHB组降低，与既往研究［8］结果一致，且三组中HBeAg阳性患者血清HB-sAg水平变化也符合该趋势。分析原因:在CHB发展为肝衰竭的过程中，伴随着肝细胞大量坏死、功能性肝细胞容积减少等诸多损伤，肝细胞是HBsAg的主要表达场所［9］，肝细胞被破坏必然导致血清HBsAg水平下降［10］。而ACLF组与CLF组血清HBsAg水平差异无统计学意义，可能是由于这两组患者肝功能均较差而使区别不明显。三组HBeAg、HBcAb水平差异无统计学意义，前者出现的原因可能是由于HBeAg水平受抗病毒药物治疗的影响，而本研究未针对是否抗病毒治疗及抗病毒疗程进行分组;后者可能与样本数量有限有关。我们还发现，CHB组HBeAg阳性患者HBsAg水平高于阴性患者，此结果与文献［11］一致，造成这种差异的原因一方面可能是HBeAg阴性的CHB患者肝内HBV DNA水平通常较低［12］，另一方面可能是HBeAg发生血清学转阴的患者机体免疫应答反应较强、肝细胞损伤较重，导致依赖肝细胞产生的 HBsAg水平下降［13］。

MELD是预测肝衰竭患者预后的良好模型，评分越高，预后越差［14］。HBV相关肝衰竭的发病机制和临床表现十分复杂，单一病毒学指标无法准确评估病情和预后。本研究结果显示，ACLF组MELD评分高于CLF组，原因可能是ACLF发生在CHB的基础上，平时病情较为稳定，在某些急性损伤因素作用下，会出现肝功能急剧恶化并较快进展为多系统器官功能衰竭;另外，MELD评分是以血清TBIL、Cr和INR计算得出，ACLF组与 CLF组 ALB、ALT、TBIL、CHE差异均有统计学意义，可能也是造成这种差异的原因［15］。ALT和TBIL可反映肝衰竭患者肝脏损伤程度，ALB和CHE反映肝脏合成功能。CLF是在肝硬化基础上发生的肝功能进行性减退，肝纤维化严重，大量肝细胞功能丧失，合成ALB和CHE的能力较ACLF患者差。而ACLF发病过程以急性或亚急性为主［16］，残存肝实质细胞数相对较多，炎症反应程度相对更加剧烈。我们还发现，ACLF组、CLF 组血清 HBsAg、HBeAg、HBcAb水平与MELD评分均无相关性，提示肝衰竭患者病情严重程度和预后与HBV标志物水平无明确相关，检测HBV标志物无法用来评价预后。

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