某中医院中药注射剂不良反应47例分析

龚天佐，郭昌洪 （荆州市中医医院药剂科，湖北 荆州434000）

中药注射剂是指以中医药理论为指导，使用现代科学技术，从中药中提取出有效物质，然后制成的注射剂。中药注射剂通过血管给药大大提高了中药在人体中的生物利用度。中药注射剂应用于临床疗效显著，但与此同时，中药注射剂事故也频频发生。所以加强中药注射剂的药物不良反应 （ADR）监测及防范工作，提高中药注射剂使用的安全性是很必要的。

1 资料来源与方法

资料来源于荆州市中医医院2013年1月至2013年12月上报的药品不良反应报告，选取其中由中药注射剂引发的不良反应报告47例，从可能影响不良反应发生的因素如患者性别、年龄、过敏史、原患疾病、不良反应类型、用药天数、用法用量、溶媒等8个方面进行分类汇总分析。

2 结果

2.1 一般情况

不良反应47例中男性22例，女性25例。47例中参麦注射液14例，丹参川芎嗪5例，银杏达莫3例，热毒宁2例，舒血宁4例，血栓通4例，痰热清4例，葛根素2例，疏血通1例，灯盏花素3例，鹿瓜多肽3例，苦碟子1例，丹参多酚酸盐1例。

2.2 患者年龄分布情况

ADR报告47例中，患者年龄为1～87岁，其中1～20岁7例 （14.89%），～40岁8例 （17.02%），～60岁10例 （21.28%），60岁以上者有22例 （46.81%）。

2.3 发生ADR的用药时程

47例ADR报告中用药天数最长为15d，仅有1例，最短为5min，33例为用药后5～30min内即发生不良反应 （70.21%），14例为用药2～15d内发生不良反应 （29.79%）。

2.4 易引发ADR的因素分类

既往有过敏史的9例 （19.15%）；超适应证用药的有8例 （17.02%），溶媒选择氯化钠19例（40.43%），选择葡萄糖的28例 （59.57%）。

2.5 损害部位及临床表现类型

按不良反应损害部位分类：皮肤及附件损害19例，呼吸系统和心血管系统损害15例，胃肠系统损害6例，中枢神经及外周神经系统损害5例，发热2例。见表3。

表3 损害部位及临床表现类型

3 讨论

3.1 中药注射剂引发ADR的原因分析

1）患者机体因素 上述数据中，发生不良反应的患者，有9例既往有药物过敏史，占19.15%，患者多对青霉素及头孢类药物过敏。由于中药注射液含有蛋白质成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质使用后会产生严重的不良反应［1］，因此患者自身为过敏体质者使用中药注射发生不良反应的概率高于一般人群。而从年龄分布情况来看，60以上的老年患者占比例最大 （46.81%），老年人由于身体各个器官功能退化，特别是肝肾功能退化导致药物在体内的药代动力学特点发生变化，各脏器对药物的耐受性降低，更易发生不良反应，元英红报道的62例中药注射剂不良反应中60岁以上的老年患者占比最大［2］，因此应特别警惕老年人的不良反应，老年患者使用中药注射剂应减少用药剂量并加强监护。47例ADR中男性与女性占比差别不大，男性与女性引发ADR差异各文献报道不一，因此不作为引起中药注射液不良反应的主要原因。

2）使用时程因素 47例ADR中有33例为用药后5～30min内即发生不良反应 （70.21%）14例为用药2～15d内发生不良反应 （29.79%），提示应在用药后5～30min内严密观察病人反应，以便采取相应措施。但也有少数为迟发型的ADR。北京东直门医院对清开灵注射剂进行的一期、二期、三期临床试验结果就显示，当用量达到600mL以上时，该药就会对血管造成较大损伤，说明该药不良反应与用药总量由关，量效关系不明也是中药注射剂发生不良反应的原因之一。该院数据中的14例为用药2～15d才发生不良反应，提示与用药总量存在一定关系。

3）临床使用因素 中药注射剂临床应用指南中指出，使用中药注射剂应以中医辩证为用药的依据，根据证型和证侯用药，分析该院数据显示超适应证用药的有8例 （17.02%），溶媒选择不当的有16例，溶媒的性质及pH值可以影响到中药注射剂在输液中的稳定性，如葛根素注射液，质控pH 3.6，与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液pH变化较小，在0.9%氯化钠注射液中pH会下降2左右。中药注射剂中成分复杂，绝大多数与氯化钠配伍后易生成不溶性微粒，不溶性微粒在毛细血管中沉积可造成局部循环障碍，造成血管栓塞，引起过敏反应。因此选择合适的溶媒也是保障中药注射剂性质稳定，避免发生不良反应的重要因素之一。合并用药即同时使用2种或2种以上的药物特别是注射剂也是引发不良反应原因之一，在47例ADR报告中有41例同时使用其他药物，通常为几组输液序贯使用。合并用药品种越多，发生不良反应的几率就越大，因为多品种合用会使其不溶性微粒等增多，产生严重的不良反应。

4）药品质量 47例ADR中使用的中药注射剂虽都为合格药品，但中药注射剂的质量还有待提高却是不容忽略的事实，中药注射剂原料来源于中药材，中药种类繁多，来源广泛，药材品种基源混乱、产地不同、采收季节不同都会导致药材的成分差异，从而造成中药注射剂成分、质量不稳定。向增旭等［3］测定不同地区金银花中绿原酸和总黄酮含量进行比较，发现不同地区间金银花中绿原酸和总黄酮含量也存在较大差异。制备工艺较落后也是中药注射剂质量不稳定的原因之一，我国目前中药注射液制备工艺大约不到十类，虽然已有指纹图谱中药质控体系用于中药注射剂的制备工艺中，但许多品种的工艺流程、质量控制还停留于七八十年代水平。且生产工艺的合理性也还在评价之中，2010版中药药典仅有5种中药注射剂收载，其它少部分被卫生部药品标准收载外，还有相当一部分还停留在地方药品的标准上。而药品质量标准也与药品质量息息相关，我国现行中药注射剂质量标准还待完善，标准中药过敏试验项缺失，这无疑为临床安全用药带来隐患。部分辅料也缺乏注射用标准，如吐温80为常用的助溶剂，我国无注射标准的吐温，这就导致质量难以控制，如2006年的“鱼腥草注射液事件”，吐温就是罪魁祸首；制备工艺标准粗放，对提取分离温度、时间、溶液浓度、溶剂用量、提取次数等工艺条件均未作标准化要求，生产工艺落后导致产品中鞣质、蛋白质、树脂等大分子杂质难以除尽。含量测定也是控制药品质量的不可或缺的指标，现有中药注射剂的质量标准很大一部分没有规定对主要有效成分作含量测定，有也仅有对某一成分进行测定，而中药注射剂一般含有多个成分，只对某一成分进行控制显然是不科学的。2010版的药典对所载的中药注射剂标准已有很大的提高，如双黄连粉针已纳入指纹图谱对照检测技术，但是多数品种仍处于部颁标准及地方标准，质量控制水平有待进一步提高。

3.2 中药注射剂引发ADR特点

在选取的ADR报告中，占比最大的为皮肤及附件损害，有19例 （占40.43%），临床表现以皮疹、红肿伴瘙痒等症状为主，其次为呼吸系统和心血管系统反应，有15例 （占31.91%），临床表现主要为胸闷、呼吸困难、心慌，其他胃肠道反应、药物热、神经系统反应等相对较少。占比最大的两类型反应以呼吸系统和心血管系统反应的临床表现较严重，如不及时停药并采取相应治疗措施可导致严重后果甚至死亡，而皮肤附件的损害虽危害较轻，但给患者带来的痛苦却是很大的甚至无法忍受，极易因此引发医疗纠纷，因此在使用中药注射剂时要严密观察，仔细甄别不良反应类型，及时采取相应措施，使患者痛苦降低到最低限度。

［1］ 康鲁平 .中药注射液的不良反应分析 ［J］.中国医药导报，2004，12（23）：988～989.

［2］ 元英红 .中药注射液不良反应62例分析 ［J］.中国医药导报，2010，7（22）：183～184.

［3］ 向增旭，高山林，郭巧生 .不同产地金银花种质资源化学成分含量比较 ［J］.中国中药杂志，2007，32（23）：2554～2556.