尼莫地平与盐酸法舒地尔治疗aSAH后CVS的随机对照研究

刘慧峰，田 媛△，田福存

（1.北京军区总医院263临床部，北京　101149；2.解放军66172部队医院）

尼莫地平与盐酸法舒地尔治疗aSAH后CVS的随机对照研究

刘慧峰1，田 媛1△，田福存2

（1.北京军区总医院263临床部，北京101149；2.解放军66172部队医院）

蛛网膜下腔出血；动脉瘤；脑血管痉挛；尼莫地平；盐酸法舒地尔

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是临床常见脑血管疾病之一，约有30%-70%的患者可并发脑血管痉挛（CVS），这也是导致aSAH患者致残或致死的主要原因［1］。aSAH后CVS的病因及病机尚未完全阐明，临床尚缺乏特效疗法，多是在对症支持治疗的基础上加用钙离子（Ca2+）拮抗剂抑制平滑肌收缩，但Ca2+拮抗剂尼莫地平的脑保护作用并不理想，且存在颅内压改变及再出血等风险。Rho激酶抑制剂法舒地尔具有较尼莫地平更强的血管扩张作用，且有良好的神经细胞保护作用，对于防治CVS具有良好的效果［2］。本研究对照研究了尼莫地平与盐酸法舒地尔治疗aSAH后CVS的有效性与安全性，旨在为临床选择用药提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料2013年1月-2014年12月我院收治的aSAH后CVS患者86例，随机分为A组与B组。A组33例，男12例、女21例，年龄22-74（49.13±6.55）岁；发病至手术时间0.5-6（2.31±0.68）d；载瘤动脉：12例大脑前动脉，4例大脑中动脉，5例大脑后动脉，12例颈内动脉。B组53例，男23例、女30例，年龄20-71（48.32±6.34）岁；发病至手术时间0.5-5（2.25±0.63）d；载瘤动脉：19例大脑前动脉，7例大脑中动脉，9例大脑后动脉，18例颈内动脉。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2病例选择标准

1.2.1纳入标准：经头颅CT检查或腰椎穿刺脑脊液检查确诊为SAH；经DSA全脑血管造影确诊为颅内动脉瘤，均为单发且直径＜2.5cm；在发病7d内接受动脉瘤夹闭或介入手术治疗且成功；Hunt-Hess分级Ⅰ-Ⅳ级；患者或家属均自愿，均签署知情同意书；研究获医院伦理委员会审批。

1.2.2排除标准：非动脉瘤所致SAH；病情危重者；合并严重心、肝、肺、肾等重要脏器病变或功能不全者；合并严重精神疾病及痴呆者；妊娠期妇女；合并严重糖尿病等代谢性疾病者。

1.3方法

1.3.1基础治疗：两组均在严格掌握手术适应证、禁忌证的前提下，由同一组医生实施夹闭或介入术治疗。术后维持呼吸道通畅，并予以控制血压及精神症状、补充血容量、预防和治疗脑水肿、维持酸碱及水电解质平衡等。

1.3.2分组治疗：A组予以盐酸法舒地尔，2ml（30mg）+100ml生理盐水静脉滴注，30min内滴完，3次/d，连续用药14d。B组予以尼莫地平注射液，10mg/12h应用静脉泵24h持续静脉泵注，连续用药14d。

1.4观察指标

1.4.1疗效性指标：⑴临床预后：于治疗2周及3个月后，采用Glasgow预后评分（GOS）评价，得分越高则预后越差；⑵生活活动能力：于治疗前、治疗2周及3个月后，采用Barthel指数（BI）评价，得分越高则生活活动能力越好；⑶经颅多普勒超声（TCD）：于治疗前及治疗2周后行TCD检查，检测大脑中动脉平均流速（VMCA）、收缩期颈内动脉血流速度（VICA）。

1.4.2安全性指标：于治疗前后各进行1次肝肾功能、血尿便常规检查，评估用药安全性。观察并统计药物相关性不良反应。

1.5疗效标准于治疗前及治疗14d末进行神经功能缺损评分（NIHSS），并据此进行疗效评价。基本痊愈：NIHSS减少≥90%；显著进步：NIHSS减少46%-89%；进步：NIHSS评分减少18%-45%；无效：NIHSS减少或增加＜18%；恶化：NIHSS增加＞18%；死亡。以基本痊愈+显著进步+进步的例数计算总有效率。

2　结果

2.1临床疗效两组均无死亡病例，A组的治疗总有效率明显高于B组（P＜0.05），见表1：

表1　两组临床疗效比较（例）

2.2临床预后评分两组治疗3个月后的GOS评分显著低于治疗2周后（P＜0.05）；且A组治疗3个月后的GOS评分显著低于B组（P＜0.05）。与治疗前比较，两组治疗2周后、治疗3个月后的BI评分显著升高（P＜0.05）；并且，A组治疗2周后、治疗3个月后的BI评分显著高于B组（P＜0.05）。见表2。

2.3治疗前后TCD变化与治疗前比较，治疗后两组VMCA、VICA均显著降低（P＜0.05）；且A组治疗后的VMCA、VICA显著低于B组（P＜0.05）。见表3。

表2　两组治疗前后GOS评分和BI评分比较（±　s　，分）

表2　两组治疗前后GOS评分和BI评分比较（±　s　，分）

与本组治疗前比较：aP＜0.05，与本组治疗2周后比较：bP＜0.05；与B组治疗后比较：cP＜0.05

组别GOS BI治疗2周后治疗3个月后治疗前治疗2周后治疗3个月后A组（n=33）2.44±0.521.41±0.49ac12.91±5.2753.14±6.32ac83.21±4.55abcB组（n=53）2.46±0.561.67±0.54a13.02±5.3450.01±5.91ac78.85±4.61abc

表3　两组治疗前后TCD的变化（±　s　）

表3　两组治疗前后TCD的变化（±　s　）

组别VMCA（cm/s）VICA（cm/s）治疗前治疗后P治疗前治疗后P A组（n=33）129.85±16.3463.12±10.04＜0.0574.79±17.2352.65±8.98＜0.05 B组（n=53）127.98±15.4675.64±11.63＜0.0573.85±15.4257.78±9.96＜0.05 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4不良反应两组肝肾功能、血尿便常规均无异常，A组不良反应发生率显著低于B组（P＜0.05）。见表4：

表4　两组不良反应比较（例）

3　讨论

临床及基础研究表明，SAH后血管内皮细胞和平滑肌细胞内Ca2+浓度迅速增加，并由此激活的系列病理生理反应是诱发平滑肌持续收缩的主要原因，从而诱发CVS。尼莫地平属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂，能有效抑制Ca2+内流，并抑制内皮细胞以及血小板释放血管活性物质，扩张血管，改善局部微循环［3］。但尼莫地平静滴具有明显的降压作用，为降低血压过低导致的脑组织缺血性损害加重，临床多需应用输液泵进行持续静脉泵注给药，且尼莫地平对光较为敏感，在给药时需充分避光。

大量研究证据表明，Rho/Rho激酶途径在aSAH后CVS的发生发展中具有重要作用［4-5］。盐酸法舒地尔是一种Rho激酶抑制剂，不同于尼莫地平单纯通过阻断Ca2+内流发挥作用，而是能直接抑制细胞中Ca2+的活动而起到扩血管作用。盐酸法舒地尔对于PKC及MLCK等多种蛋白酶具有抑制作用，可直接抑制自由基的生成及MLC磷酸化，并促进MLC的去磷酸化，从而松弛痉挛的平滑肌，扩张血管［6］。同时，法舒地尔作为一种细胞内Ca2+拮抗剂，能够直接降低细胞内Ca2+浓度，从而起到保护神经细胞的作用。法舒地尔还是一种蛋白激酶抑制剂，能有效阻断蛋白激酶对神经元的损伤［7］。

本研究发现，盐酸法舒地尔与尼莫地平均能显著减缓aSAH后CVS患者的VMCA、VICA，提示两种药物均能有效扩张血管，缓解血管痉挛，但A组各项指标水平显著低于B组，且A组的治疗总有效率明显高于B组，与郭晓兵等［8］的报道相似。因此认为，盐酸法舒地尔对于已经发生的CVS具有更好的缓解作用。两组治疗2周后GOS评分比较差异无统计学意义，但治疗后3个月，A组GOS评分显著低于B组、BI评分显著高于B组，与赵正亮等［9］的研究结果相似。因此提示，在病情转归过程中，盐酸法舒地尔较尼莫地平能够加速疾病转归、改善临床预后。在用药过程中，B组表现出血压下降，而A组患者血压未受影响，且A组不良反应率显著低于B组，提示法舒地尔具有选择性脑血管扩张作用，且对血压的影响较小，不良反应少。

综上所述，盐酸法舒地尔治疗aSAH后CVS的疗效优于尼莫地平，不影响血压，不良反应少于尼莫地平，且无肝肾损害，值得推广应用。

［1］贾军，李非，潘巍巍，等.法舒地尔防治动脉瘤性蛛网膜下腔出血后出现脑血管痉挛的疗效［J］.中国处方药，2015，（2）：39-40.

［2］Zhao J， Zhou D， Guo J， et al. Efficacy and safety of fasudil in patients with subarachnoid hemorrhage： final results of a randomized trial of fasudil versus nimodipine［J］. Neurol Med Chir（Tokyo）， 2011， 51（10）： 679-683.

［3］Aburto-Murrieta Y， Marquez-Romero JM， Bonifacio-Delgadillo D， et al. Endovascular treatment： balloon angioplasty versus nimodipine intra-arterial for medically refractory cerebralvasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］. VascEndovascularSurg， 2012， 46（6）：460-465.

［4］吴德模，管义祥，居兴云，等.Rho激酶、氧合血红蛋白与蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的关系［J］.临床神经外科杂志，2012，9（5）：298-299.

［5］Shirao S， Fujisawa H， Kudo A， et al. Inhibitory effects of eicosapentaenoic acid on chronic cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage： possible involvement of a sphingosylphosphorylcholine- rho-kinasepathway ［J］.Cerebrovasc Dis， 2008， 26（1）： 30-37.

［6］林小祥，蒋小齐，耿建国，等.法舒地尔对蛛网膜下腔出血术后患者的脑保护作用［J］.中国生化药物杂志，2012，33（6）：896-897.

［7］Liu J， Yao GE， Zhou HD， et al. Clinical investigation of fasudil for the prevention of cerebral vasospasm in extracranial carotid artery stenting［J］. Cell Biochem Biophys， 2014， 68（1）：185-188.

［8］郭晓兵.法舒地尔与尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床疗效比较［J］.医药论坛杂志，2011，32（12）：152-155.

［9］赵正亮，符晖，汤石林，等.法舒地尔与尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的比较［J］.南华大学学报（医学版），2010，38（4）：568-570.

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1004-6879（2015）05-0402-03

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