肺癌病性证素分布规律及其与血液检测指标关系的研究

谌海军，谢梦洲*，曾柏荣，瞿昊宇,贺 妍，陈雪锋，王理槐，

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙410208;2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙410007）

原发性支气管肺癌简称肺癌，为起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。 我国肺癌的死亡率40年来上升近10 倍， 已经跃居恶性肿瘤死因的第一位[1]。 自2005年以来，由朱文锋教授提出的证素辨证在中医界引起了研究的热潮，不少学者对不同的疾病的证素做了研究探讨。 证素辨证越来越受到学术界的关注，成为一种新的辨证方法，是中医诊断学领域的创新和突破。 这种以证素为基础的新的辨证体系揭示了中医辨证的基本原理和普遍规律，把证素理论运用到肺癌的防治研究中为其提供了思路与方法。

目前对肺癌证素的系统规范研究较少，散在于各医家及学者。 笔者以证素辨证的理论体系为基础，运用“中医智能（辅助）诊疗系统[2]”，进行智能辨证，阐明肺癌病性证素的相关内容，对其分布规律进行研究，探索肺癌的病性证素分布规律及其与相关血液检测指标的关系，现将结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

所有研究对象均为2013年9月至2014年9月湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科的肺癌住院患者，依从性好，共计98 例。性别分布上，男性68例，占69.39%；女性30 例，占30.61%。年龄组成上18～40 岁2 例；40～50 岁组17 例；50～60 岁组34 例；60～70 岁组29 例；70 岁以上16 例，平均年龄57 岁。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《原发性肺癌诊断》[3]。

（1） 临床诊断：患者症状、体征或辅助影像学检查，有下列情况之一者：胸片提示肺部可见孤立性的结节或者肿物，且出现分叶或者毛刺者；出现咳嗽或咯血痰，胸片示有局限性改变，积极抗炎或者抗结核治疗 （2-4 周） 无效或加剧的肺癌高发人群；节段性肺炎在2-3月内发展为肺叶不张，甚至短期内发展成为全肺不张的患者；短时间内出现一侧无其他原因的增长性血性胸水，或者一侧多量血性胸水，同时伴肺不张或胸膜结节样变者；明显咳嗽、呼吸困难，胸部X 线发现双肺存在粟粒样或弥漫性病变，排除粟粒型肺结核、肺真菌病、肺转移瘤者；胸部X 线检查提示肺部肿块，伴有肺门或者纵膈淋巴结的肿大， 并表现有上腔静脉阻塞综合征、喉返神经麻痹等症状，或出现远处转移症状者。

（2） 确诊肺癌：经细胞或者组织病理学检查确诊为肺癌者；肺部病变疑为肺癌，经过痰细胞学、纤维支气管镜、胸水细胞学、胸腔镜、纵膈镜或开胸活检诊断明确者，痰细胞学检查阳性者尚需除外头颈部的部分恶性肿瘤；肺部病变可疑为肺癌，肺外病变通过组织活检或者细胞学检查明确的患者；免疫组化检查有助于肺癌病理类型的鉴别及肿瘤神经内分泌情况的确定。

1.2.2 纳入标准 凡经CT 或X 线诊断为原发性肺癌的患者，并符合下述条件之一者，均可纳入研究（参照 《中药新药临床研究指导原则》[4]）：（1） 经细胞学或病理学诊断为原发肺癌鳞癌、腺癌或大小细胞癌的患者；（2） 不可以手术的肺癌患者；（3） 未通过其他治疗，或放化疗后2个月以上，肺部仍存在病灶者，或经手术治疗后复发的患者。

1.2.3 排除标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[4]：（1） 不符合上述纳入标准的患者；（2） 有严重心、肝、肾等疾病及严重功能、精神障碍患者；（3）不能配合检查者。

1.3 中医证素诊断标准

为了使辨证更具客观性，尽可能减少人为因素干扰，本研究以证素辨证为基础，运用“中医智能(辅助)诊疗系统”进行辨证，提取证素。 本系统根据四诊信息在诊断中的权重，运用双层频权剪叉算法，通过加权阈值法确定相应证素， 一般以100 作为通用阈值， 即各症状对各辨证要素贡献度权值之和达到或超过100 时，即可诊断为这些辨证要素。对部分症状轻重描述一般是以中等程度为准，若该症状重时，其定量诊断值可乘1.5，若该症状轻时，则可只乘0.7。

中医智能(辅助)诊疗系统包含了常阈证治法、兼容证治法和调阈证治法3 种方法将证素诊断变换到证名。 常阈证治法是将计量值超过100 的证素全部组合成证名； 兼容证治法是将计量值超过100的证素，按必有证素组合证名，兼容余下证素；调阈证治法则是将证素的计量值进行阈值提升或下降，以适应证素计量值超出或者低于100 的情况。 将辨证软件统计的肺癌病性证素贡献度之和计量值≥70 的病性证素纳入统计分析，辨证要素贡献度之和计量值：70≤计量值＜100，归为I 级，说明存在轻度病理变化；100≤计量值＜150，归为II 级，说明存在中度病理变化；计量值≥150，归为III 级，说明存在严重病理变化。 证素纳入统计标准：计量值≥70。

1.4 临床资料的采集及质量控制

严格按照标准入选病例：（1） 参照朱文锋 《证素辨证学》[5]的“600 种常见症状的辨证意义”拟定肺癌的证候条目， 通过专家调研设计肺癌信息采集表，采集记录患者相关资料，包括患者姓名、性别、年龄、职业、住址、既往病史、症状、体征、入院诊断等。 （2） 由经过专业培训的人员，按规范的方法采集临床资料并填表，标准化整个操作过程，减少选择性、测量性偏倚。 （3） 将收集到的临床资料采用“中医智能(辅助)诊疗系统”进行辨证，提取患者病性证素，结合患者其他资料，建立Excel 数据库。

1.5 血液指标检测方法

每例患者均于空腹8 h 后或入院第二天早上8：00-10：00 空腹抽3 管静脉血， 每管大约2 mL，2 h 以内检测。仪器与试剂：以日本新型血细胞分析仪测定红细胞、白细胞、血小板及血红蛋白水平；德国全自动生化分析仪检测电解质的量； 上海时间分辨荧光免疫检测仪检测血清CEA、CAl25 水平。 试剂盒与结果由湖南中医药大学第一附属医院检验科提供及专业人员测定， 并由实验室专业人员质控管理(未参与设计研究方案)，严格按标准操作程序操作。

1.6 统计学处理

将所有的资料录入Excel 表进行整理分类，运用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。 计数资料采用频数或者百分比表示，运用频数分析患者病性证素的分布规律，分析血液检测指标与病性证素的关系采用logistic 逐步回归分析。所有统计检验均采用双侧，若P＜0.05 则提示结果具有统计学差异。

2 结果

2.1 肺癌病性证素分布

常见病性证素分布次序为：阴虚、气虚、饮、痰、阳虚、血虚、热、湿、寒、血瘀、脓、动血、血热、气滞、毒、气逆、燥，以阴虚、气虚、饮、痰多见。 其中虚性证素之间无明显区别（P＞0.05），实性饮、痰、热较其他出现频数高（P＜0.05），不同病性分级以I、II 级较常见。 见表1。

表1 肺癌患者病性证素分布情况

2.2 肺癌证素与血液检测指标的关系

以肺癌的主要病性证素为因变量，血液检测结果作为自变量，采用logistic 逐步回归分析。 结果显示，红细胞下降是病性证素血虚的危险因素(OR 值=2.97＞1)，CA125 降低是血瘀的危险因 素 (OR 值=10.908＞1)，CEA 降低是血瘀形成的抑制因素(OR值=0.267＜1)，红细胞减少是痰、热病理变化形成的抑制因素(OR 值=0.412、0.295＜1)，CA125 降低是饮形成的抑制因素(OR 值=0.376＜1)。 见表2

表2 肺癌病性证素与血液检测指标的logistic 逐步回归分析

3 讨论

3.1 对肺癌病性证素的分布规律的认识

外邪侵淫，正气亏虚，导致邪毒积蕴，留而不去，阻结胸中，导致肺失宣降，津液输布障碍，痰湿内聚。 加之气为血帅，肺气雍郁，则血行受阻，化生瘀块，痰瘀胶结，最终成肺癌。清.沈金鳌云：“邪气阻结于胸中，导致气道阻塞，气宣通不畅，慢慢为痰、食、血，与正气相搏，正气对其难以制约，遂结成肿块。 ”痰、湿、虚是肺癌的重要证素，贯穿肺癌始终。

现代医家根据丰富的临床经验，对肺癌病性证素亦有所发挥，却不离正虚邪恋。 郑玉玲等[6]考虑主要是正气亏虚与邪毒侵袭两者长期共同作用导致的肺癌。 正虚多为气、阴的亏虚，以气阴不足为主；邪盛则以痰凝为关键。 周兴兆[7]则认为肺癌多由情志内伤或者正气虚损，导致痰湿、毒瘀的阻滞积聚所致。 刘嘉湘[8](上海中医学院龙华医院)亦认为肺癌主要由于正气虚损，六淫之邪乘虚入肺，最终致痰气瘀毒胶结，日久形成。

随着中医诊断的客观化及现代化发展，现代关于病性证素研究有所突破。 阮善明[9]等针对虚的研究过程中，发现肺癌病性要素主要为气虚、阴虚；血虚要素多出现在肺癌的早期，阳虚要素多出现在接受放疗的患者中。 冯政果[10]分析肺癌治疗前后单一证型，发现肺癌的虚证证候发生率较实证为多。 虚证以气虚、阴虚多见，实证以痰湿、血瘀、热毒为主。沈敏鹤等[11]发现痰湿证素在肺癌中占的比例超过了50%，认为痰湿主导了肺癌的演变。 黎敬波等[12]研究发现肺癌气虚因素最多。 他们认为气虚是肺癌发生发展之本，痰凝、气滞、血瘀为其主要的病理改变。

本研究结果基本与上述研究结论基本一致，血瘀证素分布上存在差异，考虑可能受样本含量及样本范围的影响。 肺癌病程长，正气耗伤，邪气乘虚而入，或治疗手段导致机体运化失常，导致化源不足，或放疗致阴津被烁，日久耗气伤阴，气虚与阴虚之象日益明显。 总之，肺癌的病理变化主要为虚性改变，虚实夹杂。 而实性病性证素主要为饮、痰、热、血瘀及寒。 本研究结果提示饮证素应该引起重视，以前的研究均未认为饮是肺癌的主要病理变化，可能将饮归于痰证素之中。 肺癌是恶性胸水的主要成因之一，随着病势的进展，大部分都会出现胸水。 恶性胸水属于中医悬饮的范围。 而痰饮有广义与狭义之分。狭义上的痰饮即指痰涎。广义之痰饮，指由机体水液代谢失常所导致的。 痰、饮、水、湿，异名同源。从恶性胸水的特点以及痰与饮之间的区别考虑，恶性胸水应归属“饮邪”范畴。 故中医治疗应当加强对利水逐饮的重视。

总之，本研究结果提示性别、年龄、肺癌分期对肺癌的中医证素可能有一定的影响。 女性患者可能更容易出现热证素；各年龄阶段证素均以阴虚、气虚为主，阴虚、气虚贯穿肺癌的整个发病过程，随着年龄的增长， 病性证素可能呈现虚证-虚实夹杂-虚证为主的病理变化过程；肺癌分期越晚，肿瘤损伤患者正气越严重，正气越亏虚，患者症状越复杂，从而肺癌患者病性证素表现越复杂，辨证论治难度越大。

防治过程中，提醒我们要注意未病先防，早发现早治疗，既发以补虚为本，兼顾标实，化痰泄热，宣肺逐饮，活血化瘀，治疗过程中应当重视饮证素，并根据患者年龄、肺癌分期调整治疗方案。

3.2 对血液检测指标与肺癌病性证素的关系的认识

本研究结果提示， 随着红细胞的减少程度的增加，越容易出现血虚的病理变化，却越不容易出现痰、热的病理变化；CA125 降低可能能加速血瘀、 减慢饮病理变化的形成；CEA 的降低可能减慢血瘀的形成。

红细胞为血液的主要组成成分， 濡养全身，其下降肯定会引起血虚， 本研究结果与其基本一致。肺主通调水道，肺气机不利，则气血津液的代谢失去平衡，又为储痰之器，所以容易导致痰的停留。 红细胞为血液的主要组成成分之一， 红细胞下降，体内津液减少， 痰的生成来源于体内的气血津液，可以导致痰的来源减少； 另一方面红细胞90%由血红蛋白组成，其功能多与血红蛋白一样，又红细胞参与体内的免疫反应， 红细胞的下降也可能导致免疫力下降，肺的气机不利，最终导致痰浊内生积聚。 二者之间的矛盾，谁占主导地位，尚未可知。 基于本课题样本的局限，结论只供参考。 又肺的气机不利，引起卫外功能下降，容易导致外邪的侵袭，可能导致热证素的易感性。 但本研究结果与其相反，其可能的机制有待进一步探讨，也可能是样本的局限性导致。

CEA，又称癌胚抗原，是一种酸性糖蛋白。 CA125为是一种外形呈环行的高分子糖蛋白，是IgG 的一种，包含24%的糖类。研究表明[13-15]，肿瘤血清标志物对肺癌的诊断有一定的意义， 胸腹水中CEA、CA125 检测对鉴别良恶性胸腹水有重要意义[16-17]。又前面论及胸腹水属于中医“饮”的范畴，所以CA125 可能与饮存在一定的正相关性， 即CA125 降低可能减少饮病理变化的形成。CEA 与CA125 均为糖类蛋白， 理论上有导致血液的高凝状态的可能，其水平升高可以导致血液流变学的改变，进而形成血瘀的病理变化。 本研究提示CEA 和血瘀可能存在正相关关系，同理论相符；而CA125 的降低可能加速血瘀形成的结论与理论相反，考虑本研究的样本含量少，个体差异的影响大可能，也不排除存在此种相关性的可能，因为血瘀病理变化是一个多因素复杂影响的结果，此结论只可供参考。

本研究课题由于受到时间、精力有限的影响，所纳入的样本量有限，且病例来源单一，不可避免地会产生选择性偏倚， 只能粗略地反映湖南部分地区肺癌的证素特征。 以后研究过程中有待增加样本含量，扩大样本的范围， 进行多中心大样本的前瞻性与回顾性相结合的研究，并增加相关的指标，并对肺癌证素出现的差异性进行深入的研究。

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