低氧诱导因子-1α对缺血性脑卒中严重程度和预后的影响

王媛媛，窦志杰

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院）

低氧诱导因子-1α对缺血性脑卒中严重程度和预后的影响

王媛媛1，窦志杰2△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院）

目的：观察血浆低氧诱导因子-1α（HIF-1α）浓度对缺血性脑卒中患者严重程度和预后的影响。方法：采用ELISA法检测80例缺血性脑卒中患者血浆HIF-1α的浓度，并分别于治疗第1d和第14d采用NIHSS量表评价患者的神经功能缺损评分。结果：低HIF-1α组患者缺血性脑卒中的严重程度轻于高HIF-1α组（P＜0.05），预后好于高HIF-1α组（P＜0.05）。Logistic回归分析显示，血浆HIF-1α浓度是影响缺血性脑卒中患者预后的独立危险因素（P＜0.05）。结论：HIF-1α对缺血性脑卒中严重程度和预后均有重要影响。监测缺血性脑卒中患者血浆HIF-1α浓度，可作为判断缺血性脑卒中严重程度、评价神经功能恢复情况、评估疾病预后新的参考指标。

低氧诱导因子-1α；缺血性脑卒中；预后；神经功能缺损

近年来，通过神经保护途径治疗缺血性脑卒中逐渐成为国内外学者们研究的热点。低氧诱导因子-1（HIF-1）是一种转录因子，主要由α、β两个亚基构成，其中HIF-1α主要影响HIF-1的含量和活性。当组织和细胞缺血缺氧时，细胞内HIF-1α的表达增加并通过调节一系列基因的表达参与血管生成、铁和葡萄糖代谢及细胞的增殖和存活，从而减轻细胞和组织的损伤［1］。本研究首次通过监测缺血性脑卒中患者血浆HIF-1α的含量，探讨HIF-1α对缺血性脑卒中严重程度和预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2014年1月至3月承德医学院附属医院神经内科收治的80例首次发病缺血性脑卒中患者，严格遵循缺血性脑卒中诊断标准，经CT扫描或磁共振成像确诊，入院时发病48h内。排除冠心病、严重的肝肾疾病、自身免疫性疾病、肿瘤和外伤所致的缺血性脑卒中、慢性缺氧性疾病及妊娠患者。

1.2 样本采集和测定 所有患者入院后均给予活血化瘀、抗血小板聚集、脑保护等常规治疗，同时记录患者身高、体重、血压、体重指数（BMI）等。所有患者过夜禁食12-14h后于入院次日清晨采集肘部静脉血9ml，注入三个抗凝管中。一管血液标本2000r/min离心15min，分离血浆于-80℃冰箱保存，采用ELISA法检测血浆HIF-1α的浓度；另两管血样用于检测空腹血糖、血脂、凝血四项等影响缺血性脑卒中的常规指标。

1.3 分组及观察指标 80例患者根据HIF-1α浓度分为高低两组（以血浆HIF-1α平均浓度645.73pg/ml为界）。分别于治疗第1d和治疗第14d采用NIHSS量表评定两组患者神经功能缺损评分。⑴根据首次评分结果将患者分为轻、中、重三种程度，轻度0-7分、重度8-13分、重度≥14分［2］。⑵根据两次评分变化将疾病预后分为6类：基本痊愈：在观察时间内NIHSS评分下降91%-100%，显著进步：得分下降46%-90%，进步：得分下降18%-45%，无变化：得分下降或上升17%以内，恶化：得分上升18%以上，死亡；将基本痊愈、显著进步、进步视为预后良好，无变化、恶化、死亡视为预后差。

1.4 统计分析 采用SPSS 17.0统计软件进行统计处理。疾病严重程度的比较采用秩转换的非参数检验，计数资料及率的比较采用卡方检验，影响疾病预后的因素进行Logistic回归分析。

2 结果

2.1 两组患者缺血性脑卒严重程度比较 两组患者缺血性脑卒中严重程度比较，差异具有统计学意义（Z=2.131，P＜0.05）。低HIF-1α组患者NIHSS评分的中位数6分低于高HIF-1α组NIHSS评分的中位数9分，血浆低HIF-1α组患者缺血性脑卒中的严重程度轻于高HIF-1α组。见表1：

表1 两组患者脑卒中严重程度［n（%）］

2.2 两组患者预后比较 低HIF-1α组缺血性脑卒中患者治疗后基本痊愈、显著进步、进步分别为4、20、11例，无变化、恶化分别为14、1例，预后良好患者占70.0%。高HIF-1α组基本痊愈、显著进步、进步分别为2、4、6例，无变化、恶化、死亡分别为15、1、2例，预后良好患者占40%。低HIF-1α组患者预后好于高HIF-1α组（χ2=6.963，P ＜0.05）。见表2：

表2 两组患者预后比较［n（%）］

2.3 影响预后的Logistic回归分析 以HIF-1α、年龄、性别、血压、血糖、血脂、凝血等影响缺血性脑卒中的因素为自变量，预后为因变量。只有HIF-1α、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）两个因素引入回归方程，提示血浆HIF-1α水平和HDL-C是影响缺血性脑卒中患者预后的独立危险因素。见表3：

表3 影响脑缺血性脑卒中预后的Logistic回归分析

3 讨论

本研究发现，血浆低HIF-1α组患者中、重度神经功能缺损所占比例少，预后良好，且血浆HIF-1α水平是影响缺血性脑卒中预后的独立危险因素。正常情况下血脑屏障可阻止HIF-1α及一些大分子蛋白进入血浆，因此，血浆HIF-1α的浓度极低。在脑组织缺血、缺氧时，机体启动神经保护系统，神经元内HIF-1α表达增加。但一些缺血性脑卒中患者，神经元内HIF-1α表达增加的不明显，神经保护作用弱，不能阻止缺血性脑卒中后神经元损伤的级联反应，最终导致大量神经细胞凋亡，脑组织损伤严重，因而HIF-1α通过损伤严重的血脑屏障进入血浆，导致血浆中HIF-1α的浓度升高［3］。而神经元内HIF-1α表达明显增加的缺血性脑卒中患者，HIF-1α可通过促进无氧代谢增加ATP的释放、促进微循环的重建和血管扩张、促进红细胞生成提高携氧量、抑制兴奋性氨基酸的毒性、减少神经细胞凋亡等神经保护作用，减轻神经细胞损伤并及时修复已损伤的神经细胞，从而减轻脑组织损伤、保护血脑屏障，因此，通过血脑屏障进入血浆的HIF-1α的浓度减低［3-5］。

综上所述，HIF-1α对缺血性脑卒中的严重程度和预后有重要影响，因此提示，如果在脑梗死发生的一定时间内，通过一系列干预措施人为调控HIF-1α的表达，有可能挽救缺血半暗带区可逆性损伤的神经细胞，从而促进神经功能恢复、减轻脑组织损伤，改善缺血性脑卒中患者的预后。另外，本研究结果亦提示，监测缺血性脑卒中患者血浆HIF-1α的浓度，可作为判断缺血性脑卒中严重程度、评价神经功能恢复情况、评估疾病预后的新参考指标。

［1］Singh N， Sharma G， Mishra V， et al. Hypoxia inducible factor-1：its potential role in cerebral ischemia［J］. Cell Mol Neurobiol， 2012， 32（4）： 491-507.

［2］Idicula TT， Brogger J， Naess H， et al. Admission reactive protein after acute ischemic stroke is associated with stroke severity and mortality：‘The Bergen stroke study’［J］. BMC Neurol， 2009， 9： 18.

［3］吴万福.HIF-1α对脑梗死后神经干细胞增殖、迁移与分化的影响及机制的实验研究［D］.重庆：重庆医科大学，2008.

［4］Zhang Z， Yan J， Taheri S， et a1. Hypoxia-inducible factor1c on tributes to N-acetylcysteine’s protection in stroke［J］. Free Radical Bio Med， 2014， 68： 8-21.

［5］Ogle ME， Gu X， Espinera AR， et al. Inhibition of prolyl hydroxylases by dimethyloxaloylglycine after stroke reduces ischemic brain injury and requires hypoxia inducible factor-1α［J］. Neurobiol Dis， 2012， 45（2）： 733-742.

INFLUENCES OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR-1 ALPHA ON SEVERITY AND PROGNOSIS OF ISCHEMIC STROKE

WANG Yuan-yuan， DOU Zhi-jie

（Chengde Medical College， Hebei Chengde 067000， China）

Objective： To observe the infl uences of hypoxia inducible factor-1α （HIF-1α） concentration in plasma on severity and prognosis of ischemic stroke.Methods： ELISA was used to detect the HIF-1α concentration in plasma of 80 ischemic stroke patients. The neurologic impairment score of all the patients was evaluated by NIHSS scale respectively at 1stday and 14thday of treatment. Results：Compared with patients with high plasma HIF-1α concentration， the severity of ischemic stroke of patients with low plasma HIF-1α concentration was mild， and the prognosis was better （P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that plasma HIF-1α concentration was independent risk factor affecting prognosis of ischemic stroke patients. Conclusions： HIF-1α has important infl uence on severity and prognosis of ischemic stroke. Monitoring plasma HIF-1α concentration can be acted as a new reference index for judging severity of ischemic stroke，evaluating recovery of neurological function and prognosis.

Hypoxia inducible factor-1α； Ischemic stroke； Prognosis； Neurological defi cit

R743.32

A

1004-6879（2015）02-0116-03

2014-07-29）