MTA2和MMP-14在结肠癌组织中的表达及意义

王东明，薛 晶，申兴斌，张志勇

（1.河北联合大学基础医学院，河北唐山 063000；2.承德医学院附属医院；3.唐山市工人医院病理科）

MTA2和MMP-14在结肠癌组织中的表达及意义

王东明1，薛 晶2，申兴斌2，张志勇3△

（1.河北联合大学基础医学院，河北唐山 063000；2.承德医学院附属医院；3.唐山市工人医院病理科）

目的：研究转移相关蛋白2（MTA2）和基质金属蛋白酶-14（MMP-14）在结肠癌中的表达及意义。方法：采用免疫组织化学MaxVision法检测86例结肠癌组织、60例结肠腺瘤上皮内瘤变组织和60例癌旁正常结肠黏膜组织MTA2和MMP-14的表达情况。结果：结肠癌组织MTA2、MMP-14的阳性表达率均明显高于结肠腺瘤和癌旁正常黏膜（P＜0.01），且均与分化程度、淋巴结转移、Dukes分期、肿瘤大小、浸润深度、脉管浸润、是否伴有黏液有关（P＜0.05）。结论：结肠癌组织MTA2和MMP-14的异常表达可能为判断结肠癌是否有转移与浸润提供依据。

结肠癌；转移相关蛋白2（MTA2）；基质金属蛋白酶-14（MMP-14）；免疫组织化学

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，世界范围内死于结直肠癌的患者每年约有60万人，在我国结直肠癌的发病率居第三位，死亡率已居第五位［1-2］。在结直肠癌发生发展的过程中，最常见的生物学行为是转移。作为组蛋白去乙酰基酶重要组成部分的转移相关家族，通过对核染色质的影响进行基因调控，其中转移相关蛋白2（MTA2）的促肿瘤形成及转移浸润作用已在多种肿瘤组织中得到证实。基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制物在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥重要的促进作用，其中的MMP14作为一类新膜型MMPs，对降解细胞外基质具有重要作用。本研究通过免疫组化法观察MTA2及MMP14在结肠癌中的表达情况及其与结肠癌临床病理指标的关系，分析二者在结肠癌浸润及转移过程中的作用。

1 材料与方法

1.1 一般资料 2006年1月-2007年9月河北医科大学附属唐山市工人医院手术切除治疗的86例结肠癌患者，男46例、女40例，年龄36-78岁、平均52.52±8.72岁。同期60例结肠腺瘤并伴有上皮内瘤变的标本，男30例、女30例，年龄37-77岁、平均51.44±7.61岁。同期60例癌旁正常黏膜标本，男30例、女30例，年龄38-75岁、平均51.63±8.01岁。所有患者在接受治疗前均排除糖尿病、慢性肝病、糖皮质激素用药史等，结肠癌患者在手术前均未接受过放疗、化疗及免疫治疗。三组患者性别、年龄、体重等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法及结果判定 采用MaxVision免疫组化染色法。MTA2一抗为兔抗人MTA2多克隆抗体（美国DAKO公司），阳性产物为棕黄色颗粒状，位于细胞核；MMP14一抗为兔抗人MMP-14多克隆抗体（武汉博士德生物技术有限公司），阳性产物为棕黄色颗粒状，位于细胞质。每个切片于高倍镜（×400）下选择10个细胞染色集中的区域（热点区），计数阳性细胞占全部计数细胞的百分率，以阳性细胞率＜25%为阴性、≥25%为阳性。

1.3 统计分析 应用SSPS 17.0统计学软件进行分析，行卡方检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 MTA2和MMP14的表达情况 从癌旁正常黏膜到结肠腺瘤和结肠癌，MTA2、MMP14的阳性表达率逐渐升高，两两比较差异具有统计学意义（P＜0.01）。见表1：2.2 MTA2、MMP14表达结肠癌临床病理参数的关系 低分化、有淋巴结转移、Dukes分期C+D期、肿瘤直径≥3cm、浸润至浆膜及以外、有脉管浸润、伴有黏液的结肠癌MTA2、MMP14的阳性表达率均明显升高（P ＜0.05）。结直肠癌MTA2、MMP14表达与性别、年龄，炎细胞浸润、肿瘤部位无关（P＞0.05）。见表2：

表1 三种结肠组织MTA2和MMP14的表达情况

表2 MTA2在结肠癌组中与临床病理参数间的关系

3 讨论

MTA2是1998年Zhang等首先发现属于MTAs（metastasisassociated gene）家族的成员之一。MTA2是一个由668个氨基酸残基编码、分子量为70kDa的蛋白质，人MTA2基因位于染色体11q1213.1，在细胞核内表达，与MTA1有65%的同源性。MTA1促进肿瘤的转移途径可能是通过促进肿瘤血管生成或降低细胞间黏附性完成。由此推测，MTA2可能具有同样促进肿瘤浸润和转移的作用；此外还有研究认为MTA2与生物个体的发育相关。本研究发现，结肠癌组织MTA2的阳性表达率明显高于结肠腺瘤和癌旁正常黏膜，并且结肠癌组织低分化、有淋巴结转移、Dukes分期C+D期、肿瘤直径≥3cm、浸润深度达浆膜及以外、有脉管浸润、伴有黏液者MTA2的阳性表达率升高，此结果与Lee等［3］的研究结果相似。

MMP14（膜型基质金属蛋白酶-1，MT1-MMP）作为膜型蛋白酶的一员，为首次被发现具有跨膜序列的MMPs，其主要的生物学功能为：通过上调血管内皮生长因子促进血管的生成；介导MMP2酶原的激活，从而共同参与肿瘤的侵袭及转移。近年的研究表明，MMP14在食管癌、乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤中表达升高，且与有无淋巴结转移及肿瘤的分期密切相关［4-6］。本研究亦证实了这一点，结肠癌组织MMP14的阳性表达率明显升高，且与分化程度、淋巴结转移、Dukes分期、肿瘤大小、浸润深度、脉管浸润、是否伴有黏液有关。

综上所述，结肠癌组织MTA2、MMP-14的阳性表达率明显升高，且均与分化程度、淋巴结转移、Dukes分期、肿瘤大小、浸润深度、脉管浸润、是否伴有黏液有关，因此提示，MTA2和MMP-14可能在结肠癌的转移与浸润过程发挥重要作用。

［1］Garcia-Albeniz X， Chan AT. Aspirin for the prevention of colorectal cancer［J］. Best Pract Res Clin Gastroenterol， 2011， 25（4-5）： 461-472.

［2］郑荣寿，张思维，吴良有，等.中国肿瘤登记地区2008年恶性肿瘤发病和死亡分析［J］.中国肿瘤，2012，21（1）：1-12.

［3］Lee H， Ryu SH， Hong SS， et al. Overexpression of metastasisassociated protein 2 is associated with hepatocellular carcinoma size and differentiation［J］. J Gastroenterol Hepatol， 2009， 24（8）：1445-1450.

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［5］He L， Chu D， Li X， et al. Matrix metalloproteinase-14 is a negative prognostic marker for patients with gastric cancer［J］. Dig Dis Sci， 2013， 58（5）： 1264-1270.

［6］张金玲，费雁，陈伟，等.MMP-2，MMP-14，TIMP-2在胃癌组织中的表达及意义［J］.华中科技大学学报（医学版），2013，42（2）：227-230.

EXPRESSION AND SIGNIFICANCE OF MTA2 AND MMP-14 IN COLON CANCER

WANG Dong-ming， XUE Jing， SHEN Xing-bin， et al

（School of Basic Medical Sciences， Hebei United University， Hebei Tangshan 063000， China）

Objective： To study the expression and signifi cance of metastasis-associated protein 2 （MTA2） and matrix metalloproteinase -14 （MMP-14） in colon cancer.Methods： MaxVision immunohistochemical method was used to detect the expression of MTA2 and MMP-14 in 86 cases colon cancer tissue， 60 cases colonic adenoma intraepithelial neoplasia tissue and 60 cases adjacent normal colonic mucosa tissue. Results：The positive expression rate of MTA2 and MMP-14 in colon cancer tissue were obviously higher than colonic adenoma intraepithelial neoplasia tissue and adjacent normal mucosa tissue （P＜0.01）. Moreover， the expression of MTA2 and MMP-14 in colon cancer were associated with differentiated degree，lymph node metastasis， Dukes stage， tumor size， infi ltration depth， vascular invasion and if accompanied by mucus （P＜0.05）. Conclusions： Abnormal expression of MTA2 and MMP-14 may provide basis for judging metastasis and invasion of colon cancer.

Colon cancer； Metastasis-associated protein 2 （MTA2）； Matrix metalloproteinase -14 （MMP-14）；Immunohistochemistry

R735.3

A

1004-6879（2015）02-0104-03

2014-09-07）

（基础医学栏目编辑：陈志宏）