涉及西他列汀的中国专利申请分析与预警

吕飞，欧阳雪宇，李瑞丰，赵静雪，魏永燕

·调查与研究·

涉及西他列汀的中国专利申请分析与预警

吕飞*，欧阳雪宇*，李瑞丰，赵静雪，魏永燕

二肽基肽酶-IV（DPP-IV）是一个以同型二聚体形式存在于细胞膜上的多功能酶，它可以裂解包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和抑胃肽（GIP）在内的多种肽类激素，而这两者与 II 型糖尿病有着密切联系［1］。DPP-IV 抑制剂通过抑制 DPP-IV 减少 GLP-1 的降解，增加 GLP-1 的血浆浓度，从而改善餐后血糖。此外，DPP-IV 抑制剂还可抑制GIP、垂体腺苷酸环化酶激活多肽和胃泌素释放肽等参与调节血糖的其他肽类的降解［2］。磷酸西他列汀（sitagliptin phosphate，商品名 Januvia）简称西他列汀（西格列汀），系首个 DPP-IV 抑制剂［3］。西他列汀能够血糖依赖性地增加胰岛素的分泌，降糖作用较为适中，不会引发低血糖的发生，并且无增加体重、恶心、呕吐等副作用［4］，其化学结构见图 1。

本文希望通过对涉及西他列汀的中国专利申请进行相应的数据整理和分析，帮助国内相关企业清楚认识西他列汀的研究现状及其市场前景，并在制定知识产权布局策略方面有所启发和借鉴。

1 美国原研公司的基本专利分析

西他列汀是由美国默克公司研制开发的新型抗 II 型糖尿病药物，该药物于 2006 年 10 月 17 号被 FDA 批准上市。通过 FDA 网站下载橙皮书记载的专利来确定专利药公司的基本专利，从中分析专利药公司的保护策略，结果见表 1。

其中，专利 US6303661 和 US6890898 为 DPP-IV 抑制剂的制药用途专利，但是没有进入中国；专利 US6699871涉及保护西他列汀的化合物结构；专利 US7326708 请求保护西他列汀的磷酸盐；专利 US8414921 为西他列汀与二甲双胍的药物组合物。由上述基本专利的内容可以看出，美国默克公司通过化合物专利、组合物专利和用途专利等多层次多方位的专利对其产品进行保护。

2 涉及西他列汀的中国专利申请概况

在国家知识产权局提供的专利数据库和 CA 美国化学文摘数据库中进行检索，以关键词、分类号和 CAS 号等作为主要检索手段获取专利信息。对检索结果进行逐一阅读与手工筛选，最终确定涉及西他列汀的中国发明专利申请共计106 件（数据统计截至 2014 年 10 月；由于 2013 - 2014年的部分专利申请至今尚未公开，故 2013 - 2014 年的申请量为不完全统计）。

2.1 涉及西他列汀的中国专利逐年申请与授权情况

涉及西他列汀的中国专利申请，首个申请者为美国默克公司，其 2002 年申请的专利（申请号 CN02813558）首次将西他列汀的化学结构记载在专利申请文件中，该申请于2006 年获得授权。在 2002 - 2007 年间，涉及西他列汀的中国专利申请量不多，且均为国外进入中国的 PCT 专利申请。国内申请人从 2008 年才开始陆续申请相关专利，第一个国内申请人是上海博康精细化工有限公司，具体涉及一种西他列汀中间体的制备方法（申请号 CN200810036792）。自 2009 年开始，涉及西他列汀的中国专利申请量呈明显增长趋势，其中 2010 年和 2011 年的申请量均为 19 件（图 2）。而正是在此期间，西他列汀的年销售额呈现出快速增长趋势，这表明相关专利申请量和产品销售额之间存在一定联系。从图 2 中还可以看出，2012 年之前涉及西他列汀的中国专利申请授权量较少，但从 2013 年开始显著提升，且获得授权的主要是国内申请人。

2.2 申请人的区域分布

图 3 虽然从整体上反映出国内申请占主要地位（54%），但是，在市场发展的主要时期（2002 - 2008 年），涉及西他列汀的国内专利申请只占该时期相关中国专利申请总量的 11%，而这期间进入中国国家阶段的相关 PCT申请却占到了 89%，这表明国内制药行业对于西他列汀缺乏敏锐的市场分析能力。从国内各地区的申请态势来看，申请地区主要集中在江浙一带，该区域也一直是我国药物专利申请比较活跃的地区，其中浙江（24%）、江苏（8%）和上海（7%）等省市对西他列汀的专利申请最为关注，这些申请也对国内制药企业在涉及西他列汀药物的研发和专利保护方面起到了积极的推动作用。

图3 涉及西他列汀的中国专利申请人区域分布

2.3 涉及西他列汀的中国专利申请的技术主题分布

2002 - 2014 年间，涉及西他列汀的中国专利申请的技术主题分布情况见表 2。通过统计分析，我们可以看到，该领域的中国专利申请对化合物、制药用途、新晶型、新制剂、化合物制备方法、中间体和药物组合物等主要技术主题均有涉及，其中关于中间体、化合物制备方法和药物组合物的申请量最多，这说明探索新型中间体、改进化合物制备方法以及联合用药是国内制药企业主要的研发思路，基本化合物以及新晶型的研发因其本身的技术局限性而导致相关专利申请量相对较少。

3 涉及西他列汀的中国专利申请在中国的保护状况分析

截至 2014 年 9 月，涉及西他列汀的中国专利申请在中国获得的授权案件共计 28 件，驳回案件共计 9 件，视撤案件共计 21 件，未审或在审案件共计 48 件。通过分析涉及西他列汀的中国专利申请在中国的保护状况，将有利于国内制药企业制定和实施相关的知识产权保护计划。

表2 2002 - 2014 年涉及西他列汀的中国专利申请的技术主题分布

3.1 授权案件——专利壁垒

美国默克公司作为原研公司，于 2002 年在中国首次对西他列汀进行化合物专利保护（申请号 CN02813558），并且在 2004 - 2006 年间相继对西他列汀的制备方法（申请号CN200480007313）、西他列汀的磷酸盐（申请号CN200480017544）、西他列汀的磷酸盐新晶体（申请号CN200480025043）、西他列汀和二甲双胍的药物组合物（申请号 CN200680047103）等不同技术主题申请了专利保护，上述各申请于 2006 - 2011 年间陆续被专利局授予专利权。可见，美国默克公司在其核心活性化合物的外围申请了大量的相关专利，形成了原研化合物的多层次专利保护壁垒，从而使其产品的市场份额更为稳固。

表3 涉及西他列汀中间体的已授权的中国专利申请

值得注意的是，在目前已授权的中国专利申请中，西他列汀中间体的制备是授权量最多的技术主题，且申请人均为国内申请人，其主要涉及的中间体信息如表 3 所示。

此外，苏州市立德化学有限公司的“一种西他列汀游离碱的制备方法”（申请号 CN201010126431），江苏施美康药业有限公司的“一种西他列汀的制备方法”（申请号CN201210108469），南京工业大学的“一种合成磷酸西他列汀及其衍生物的新方法”（申请号 CN201110047439）和苏州新凯生物医药技术有限公司的“西他列汀的制备方法”（申请号 CN201210150725）等专利申请致力于研究新的西他列汀制备途径，并相继被授予制备方法类的发明专利权；武汉大学研究发现了磷酸西他列汀在制备防治热性惊厥药物中的新用途（申请号 CN201110426464）；深圳翰宇药业股份有限公司制备了一种西他列汀的新剂型——缓释微丸，该缓释微丸能够降低药物进入机体的吸收速率，避免血药浓度的峰谷现象，降低药物对人体的毒副作用，提高患者的顺应性（申请号 CN201210586436）；美国 Metabolex 公司将G 蛋白偶联受体 119 激动剂与 DPP-IV 抑制剂（如西他列汀）联合使用作为治疗糖尿病的药物组合物，具有较好的疗效（申请号 CN200980110894）。

表4 已被驳回或视撤的涉及西他列汀的中国专利申请

3.2 驳回、视撤案件——公知技术

对于涉及西他列汀的中国专利申请，在已经结案的 58 件案件中，驳回和视撤案件总计占已结案件总数的 52%。其中，以驳回和视撤案件的总数计，涉及药物组合物和制药用途发明主题的案件所占比例达到了 56%，且绝大多数都是进入中国的 PCT 申请。这表明，已授权的核心专利申请对后续申请形成了强有力的壁垒作用，特别是对于药物组合物来讲，在缺乏明显药效协同作用效果数据的基础上，其申请很难被批准。表 4 中对已驳回或视撤的涉及西他列汀的中国专利申请进行了总结，其中所公开的内容均已成为现有技术，现归纳在此，以期为该领域的研发工作与建立知识产权保护体系提供可参考的事实依据。

3.3 未审或在审案件——潜在壁垒

在未审或在审的涉及西他列汀的 48 件案件中，按申请人区域划分，PCT 进入中国的申请占 39%，国内申请占61%；按技术主题类型划分，合成中间体占 36%，制备方法占 19%，新剂型占 15%，药物组合物占 13%，制药用途、化合物和新晶型占比例较少，分别为 8%、5% 和 4%。进一步分析可知，国外申请的申请主题集中在制药用途和药物组合物，而国内申请则主要涉及合成中间体、制备方法和新剂型等主题。表 5 中列出了未审或在审的涉及西他列汀的中国专利申请，这些未审或在审案件公开的内容可能会构成后续申请的潜在专利壁垒。

表5 未审或在审的涉及西他列汀的中国专利申请

对于国内制药企业来讲，在药品研发过程中，充分检索并清楚知晓现有技术中是否已经存在同类产品及其技术发展现状是十分必要的。如果企业在没有充分检索现有技术的前提下就开始进行科研项目，可能会造成十分严重的后果，除了浪费大量的时间和人力财力外，甚至还有可能被控侵权。因此，当制药企业希望通过专利途径保护自己的科研成果时，应切实提高专利检索水平并积极关注专利信息动态，进而制订保护范围合理的申请方案，这样才能使科研工作的成果得到有效的保护。

4 总结与建议

通过上面的数据分析，对涉及西他列汀的中国专利申请状况进行了总体梳理。自首个西他列汀化合物专利申请到申请量急剧增长，其间经历了 5 ～ 6 年的平静期，这与新药真正投入市场前通常需要进行 3 ～ 5 年的临床研究以及市场培育有关。美国默克公司作为原研公司，拥有化合物、制备方法、晶体、药物组合物等多项核心专利，且专利保护期还有较长时间，这也为该公司的西他列汀产品在中国成功上市和后期市场稳定提供了重要保障。在涉及西他列汀的中国专利申请中，虽然国内申请人的申请总量居多，但申请时间均较晚，第一件申请由上海博康精细化工有限公司于 2008 年提出，申请时间落后于原研公司近 7 年，并且后续的国内申请多数为外围专利申请，所涉及的技术内容主要是在原研公司或其他国外制药企业已有的科研成果基础上进行简单改进，例如提供西他列汀中间体的新合成方法、与已知活性成分联合制备药物组合物、西他列汀制剂辅料的替换等，这些专利申请技术含量有限，导致授权率偏低，因而也无法真正起到防止他人垄断市场的目的。

对于我国制药企业而言，不仅需要关注销售市场，更需要关注专利技术市场，及时提前关注相关信息将有利于构筑自己的专利战略。专利申请策略运用得成功与否，会直接决定产品能否在市场竞争中占据长期的优势地位。深入分析原研公司的基本专利，并通过针对组合物、晶型、制备方法等专利申请形成外围专利防线，不仅可以有效阻止原研公司的垄断，而且可以为其后可能的市场争取足够的研究时间。此外，国内的仿制药、原料药生产企业应积极关注国外相关专利进展和相关 PCT 专利申请，尤其需要关注这些专利申请的状态及其是否进入了中国国家阶段，这将有助于制定本企业的相关产品研发策略和专利保护战略。最后，对于未授权而正处于实审阶段的申请，国内药企在此期间可根据相关规定提出公众意见，尽可能在复审或司法程序前将竞争方的保护范围缩小，以保证自身的市场地位。目前，我国制药企业与发达国家的制药企业相比，在基础研究投入、研发水平以及自主知识产权药品的拥有量上都存在比较大的差距。对于制药企业来说，开发全新的分子实体药物是一个漫长的过程，需要大量的药效和安全性试验，开发周期长且投资额大。但是，国内相关企业要想在竞争中取得先机，就必然要面对上述困难，要主动实施专利进攻战略，力争取得基本化合物的专利保护。在这方面，山东轩竹医药科技有限公司为国内制药企业作出了很好的示范，该公司在现有技术 DPP-IV抑制剂化学结构的基础上进行改良和优化，制备了多种具有新结构且治疗糖尿病效果显著的新型 DPP-IV 抑制剂，所申请的 4 件发明专利（CN200810145063、CN200810145064、CN200810145065、CN200810145066）先后被授予专利权，从而在后续的市场竞争中占据了有利先机。

综上，希望国内相关企业或科研机构密切关注专利技术的进展，充分利用现有技术，大力进行自主创新，力争开发出具备自主知识产权的活性药物分子，同时形成保护严密的专利网，进而保证自身在市场竞争中拥有核心竞争力。

［1］Zhang LH， Wang LL， Li S. Progress in the pharmacological effects and mechanisms of DPP-IV inhibitors. Chin J New Drugs， 2009，18（11）：1000-1004. （in Chinese）

张立宏， 王莉莉， 李松. 二肽基肽酶-IV抑制剂药理学作用及机制的研究进展. 中国新药杂志， 2009， 18（11）：1000-1004.

［2］Lv XC， Wang WF. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. China Med Herald， 2008， 5（29）：21-22. （in Chinese）吕小川， 王伟夫. 二肽基肽酶IV抑制剂治疗2型糖尿病的临床研究进展. 中国医药导报， 2008， 5（29）：21-22.

［3］Xia LH. Sitagliptin： a new antihyperglycemic agent. Chin J New Drugs， 2007， 16（12）：979-981. （in Chinese）

夏玲红. 治疗糖尿病的新药西他列汀. 中国新药杂志， 2007， 16（12）：979-981.

［4］Ding M， Jiang T. Sitagliptin phosphate： a new drug on treating type 2 diabetes. China Pharm， 2008， 19（1）：58-60. （in Chinese）

丁明， 姜涛. 治疗 2型糖尿病新药——磷酸西他列汀. 中国药房，2008， 19（1）：58-60.

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2015.03.017

100190 北京，国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心医药生物部

吕飞，Email：lvfei@sipo.gov.cn

2015-02-02

*同为第一作者